16

33 Разобщители тканевого дыхания. Токсикологическая характеристика динитроортокрезола. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита.

34. Токсикологическая характеристика ипритов: физико-химические свойства, токсичность, токсикокинетика, механизм токсического действия, формы токсического процесса.

36.Тиоловые яды. Токсикологическая характеристика соединений мышьяка. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

37. Токсичные модификаторы пластического обмена. Токсикологическая характеристика диоксинов, полихлорированых бифенилов. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

В№38 Отравляющие и высокотоксич. в-ва нервно-паралитич. действия.ФОС

39.Отравляющие и высокотоксичные вещества нервно-паралитического действия. Токсикологическая характеристика фосфорорганических соединений. Медицинская защита. Оказание помощи

40 Конвульсанты, действующие на холинореактивные синапсы. Токсикологическая характеристика карбаматов. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

41Игибиторы синтеза ГАМК. Токсикологическая характеристика гидразина. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

42 Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК. Токсикологическая характеристика тетанотоксина. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

44.Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина. Токсикологическая характеристика ботулотоксина. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

45.Блокаторы Na-ионных каналов возбудимых мембран.Токсик. хар-ка сакситоксина,тетродотоксина

1Предмет, цель, задачи и структура токсикологии. Место токсикологии в системе медицинской науки и практики. Вклад отечественных ученых в развитие токсикологии.

Токсикология - это наука о природе токсичности и токсическом процессе.

"Токсикология - наука, изучающая ядовитые вещества и их влияние на растительный и животный организм" (Баженов С.В., 1964).

"Токсикология - это область медицины, изучающая законы взаимодействия живого организма и яда" (Лужников Е.А., 1994).

"Токсикология - наука, изучающая закономерности развития и течения патологического процесса (отравления), вызванного воздействием на организм человека или животного ядовитых веществ" (Голиков С.Н., 1972).

Предмет науки токсикологии, призванной развивать и углублять представления человечества о явлениях, возникающих при взаимодействии химических веществ и живых организмов, можно определить как учение о токсичности и токсическом процессе.

Проявления токсического процесса определяются уровнем организации биологического объекта, на котором токсичность вещества изучается: - клеточном; - органном; - организменном; - популяционном.

Цель токсикологии, как области человеческой деятельности - непрерывное совершенствование системы мероприятий, средств и методов, обеспечивающих сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности отдельного человека, коллективов и населения в целом в условия повседневного контакта с химическими веществами и при чрезвычайных ситуациях.

Задачи:

1. Установление количественных характеристик причинно-следственных связей между фактом воздействия каждого из известных человеку химических веществ и развитием различных форм токсического процесса; оценка токсичности веществ. Раздел токсикологии, в рамках которого совершенствуется методология и осуществляется оценка токсичности химических веществ, называется "токсикометрия". Результаты токсикометрических исследований в медицинской практике используют для разработки системы нормативных и правовых актов, обеспечивающих химическую безопасность населения; оценки риска действия ксенобиотиков в условиях производства, экологических и бытовых контактов с токсикантами; сравнительной оценки эффективности средств и методов обеспечения химической безопасности населения и т.д.

2. Изучение механизмов, лежащих в основе токсического действия различных химических веществ, закономерностей формирования токсического процесса, его проявлений. Эта задача решается с помощью методических приемов, разрабатываемых и совершенствуемых в рамках раздела токсикологии "токсикодинамика". Токсикодинамические характеристики веществ необходимы для разработки медикаментозных средств профилактики и терапии интоксикаций, средств и методов предупреждения и минимизации пагубных последствий развития иных форм токсического процесса; совершенствования методов диагностики интоксикаций и оценки функционального состояния лиц, подвергшихся воздействию сверхнормативных доз токсикантов; совершенствования методов оценки токсичности ксенобиотиков и биотестирования исследуемых проб.

3. Выяснение механизмов проникновения токсикантов в организм, закономерностей их распределения, метаболизма и выведения. Совокупность методических приемов, используемых для решения задачи, и накопленных сведений формируют раздел токсикологии - "токсикокинетика". Знания токсикокинетики ксенобиотиков необходимы для разработки надежной системы профилактики токсических воздействий; диагностики интоксикаций, выявления профессиональной патологии, проведения судебно-медицинской экспертизы; они широко используются в процессе создания новых противоядий и схем их оптимального использования; совершенствования методов форсированной детоксикации организма и т.д.

4. Установление факторов, влияющих на токсичность вещества: свойств токсикантов, особенностей биологических объектов, условий их взаимодействия, состояния окружающей среды и т.д.Все упомянутые задачи решаются в ходе экспериментальных исследований на животных, в процессе лечения острых и хронических отравлений человека в условиях клиники, эпидемиологических исследований среди профессиональных групп и населения, подвергшихся действию токсикантов.

Становление токсикологии как науки связано прежде всего с развитием экспериментальной медицины, с трудами Клода Бернара , И.М.Сеченова, И.П.Павлова. Клод Бернар ввел в медицину экспериментальный метод, позволивший воспроизводить отравление у животных. Появились неисчерпаемые возможности для подлинно научного изучения воздействия ядов на организм, механизма их токсического действия, предупреждения и лечения отравлений. Большое значение для развития экспериментальной токсикологии имели и труды школы профессора Военно-медицинской академии Н. П. Кравкова (1865—1924), в которых были предложены методы анализа действия ядовитых веществ.

Судебная токсикология: А. П. Нелюбин, Д. П. Косоротов и Е. В. Пеликан. Первое руководство по судебно-медицинской химии, общей токсикологии или науке о ядах и противоядиях, изданное в 1851 г., принадлежит А. П. Нелюбину. Е. В. Пеликан был редактором первого переводного руководства по токсикологии, а Д. П. Косоротов — автор одного из первых учебников по токсикологии, изданного в 1911 г. в нашей стране.

Большой вклад в развитие промышленной токсикологии внесен Н. В. Лазаревым, возглавлявшим кафедру фармакологии Военно-медицинской академии.

Из всех разделов частной токсикологии наибольшее значение для подготовки военного врача имеет военная токсикология, которая выделилась в самостоятельную научную дисциплину в период первой мировой войны, когда химическое оружие было применено в массовых масштабах. Однако различные химические вещества для боевых целей использовали и в глубокой древности. Стрельные яды, ядовитые дымы (при сжигании серы и смолы), ядовитые растения применяли при ведении боевых действий. Идея химической войны не нова, но ее реализация оказалась возможной только в XX в., что непосредственно связано с развитием материальной базы: химии, химической промышленности и военной техники.

Применение ОВ в первую мировую войну привело к необходимости разработки средств защиты от ОВ, что в свою очередь потребовало тщательного изучения токсикологии ОВ. Крупнейшие отечественные ученые, представители различных специальностей — Н.Д. Зелинский, А.А.Лихачев, Г.В.Хлопин и другие — стали пионерами в этой области.

Дальнейшее развитие токсикологии в нашей стране связано с именами ученых, работавших в области как теоретической токсикологии (С.В.Аничков, В.М.Карасик, Н.В.Лазарев, Н.С.Правдин, А.И.Черкес, В.М.Рожков, Ю.В.Другов, А.А.Покровский, С.Н.Голиков,

Л.А.Тиунов, И.В.Саноцкий, Ф.П.Тринус), так и клинической (Н.Н.Савицкий, Б.Д.Ивановский, П.Л.Сухинин, Е.В.Гембицкий,

Е.А.Лужников). Их перу принадлежат капитальные труды по общей и военной токсикологии, как, например: «Медико-санитарные основы военно-химического дела» (Аничков, Лихачев, Предтеченский), «Частная патология и терапия поражений боевыми отравляющими веществами» (Савицкий), «Руководство по токсикологии отравляющих веществ» (Черкес), «Руководство по токсикологии отравляющих веществ» (Голиков), «Санитарно-химическая защита» (Другов), «Курс военной токсикологии» (Ивановский), «Военно-полевая терапия» (Молчанов, Гембицкий), «Военно-полевая терапия» (Гембицкий и Комаров).

Аничков, Савицкий, Лазарев, Ивановский, Рожков, Предтеченский много лет отдали работе в академии, где на кафедрах и в лабораториях при их непосредственном участии и руководстве разрабатывались наиболее актуальные проблемы токсикологии

Б№2Токсикант(яд).Кл.токсикантов по происхождению,способу использования,усл. воздействия. Отравл. и высокотокс в-ва. Воен-проф. яды.

Ядом СТАНОВИТСЯ любое химическое вещество, если при взаимодействии с организмом оно вызвало заболевание или гибель (интоксикацию, отравление и т.д.).

Токсикант - более широкое понятие, употребляющееся не только для обозначения веществ вызвавших интоксикацию, но провоцирующих и другие формы токсического процесса, и не только организма, но и биологических систем иных уровней организации: клеток (цитотоксикант), популяций (экотоксикант).

Ксенобиотик - это чужеродное (не участвующее в пластическом или энергетическом обмене) вещество, попавшее во внутренние среды организма.

В качестве токсикантов (ядов) могут выступать практически любые соединения различного строения, если, действуя на биологические системы не механическим путем, они вызывают их повреждение или гибель.

По происхождению:

Токсиканты естественного происхождения,Биологического происхождения, Бактериальные токсины, Растительные яды, Яды животного происхождения,Неорганические соединения

Органические соединения небиологического происхождения, Синтетические токсиканты

По способу использования человеком:

Ингредиенты химического синтеза и специальных видов производств, Пестициды, Лекарства и косметика

Пищевые добавки, Топлива и масла, Растворители, красители, клеи, Побочные продукты химического синтеза, примеси и отходы

По условиям воздействия:

Загрязнители окружающей среды (воздуха, воды, почвы, продовольствия), Профессиональные (производственные) токсиканты, Бытовые токсиканты, Вредные привычки и пристрастия (табак, алкоголь, наркотические средства, лекарства и т.д.), Поражающие факторы при специальных условиях воздействия

Аварийного и катастрофального происхождения, Боевые отравляющие вещества и диверсионные агенты

ОВТВ-в-ва,способные вызывать групповое и массовое поражение людей, а также токсические процессы, формир. Которых у л/с приводит к снижению боеспособности.К числу ОВТВ относятся:

-ОВ и токсины(VX,Зорин,иприт,люизит,фосген,дифосген,HCN,хлорацин,BZ)

-СДЯВ

-пестициды и фитотоксиканты боев применения

-диверсионные яды

-высокотоксичные в-ва,дейст. при применении совр. образцов вооружений(СО,пороховые газы)

Воен-проф. яды

2.Токсикант (яд). Классификации токсикантов по происхождению, способу использования, условиям воздействия. Отравляющие и высокотоксичные вещества. Военно-профессиональные яды.(см.Б№23)

Накопленные человечеством знания давно привели к осознанию того факта, что практически любое химическое вещество, в зависимости от действующего количества, может быть безразличным, полезным, вредным для организма (т.е. выступать в качестве яда). Парацельс произнес: "Все есть яд. Ничто не лишено ядовитости. И только доза отличает яд от лекарства". Химические вещества, обладают неким свойством, в силу которого их контакт с биологическими системами может иметь пагубные последствия для последних. Это свойство - токсичность. Токсичность – способность химических веществ вызывать немеханическим путем повреждение или гибель биосистем.Ядом СТАНОВИТСЯ любое химическое вещество, если при взаимодействии с организмом оно вызвало заболевание или гибель (интоксикацию, отравление и т.д.).Токсикант - более широкое понятие, употребляющееся не только для обозначения веществ вызвавших интоксикацию, но провоцирующих и другие формы токсического процесса, и не только организма, но и биологических систем иных уровней организации: клеток (цитотоксикант), популяций (экотоксикант).

По происхождению:

Токсиканты естественного происхождения

Биологического происхождения,

Бактериальные токсины,

Растительные яды,

Яды животного происхождения

Токсиканты небиологического происхождения

Неорганические соединения

Органические соединения небиологического происхождения,

Синтетические токсиканты

По способу использования человеком:

Ингредиенты химического синтеза и специальных видов производств,

Пестициды,

Лекарства и косметика

Пищевые добавки,

Топлива и масла,

Растворители, красители, клеи,

Побочные продукты химического синтеза, примеси и отходы

По условиям воздействия:

Аварийного и катастрофального происхождения, Боевые отравляющие вещества и диверсионные агенты

ОВ – химсоединения которые определяют возможность их боевого применения с целью поражения живой силы, заражения местности и бытовой техники.

Далеко не каждое высокотоксичное соединение может рассматриваться как потенциальное ОВ. К числу основных требований, предъявляемых к боевым ОВ, относятся:

-способность действовать на разные органы и системы организма;

-быстрота или, напротив, «коварство» действия (наличие продолжительного скрытого периода);

-отсутствие органолептических характеристик;

-большая продолжительность заражающего действия;

- трудность распознавания причины поражения с помощью различных методов анализа;

-удобство боевого применения;

-устойчивость при хранении;

-дешевизна производства и т. д.

ОВ классифицируются по разным принципам. Значение имеют физические, химические, токсикологические свойства, тактические и методологические соображения.

Для военной медицины особый интерес представляет классификация соответствии с основным действием на организм и последствиями, к которым это действие приводит. Так, различают ОВ:

1. Смертельного действия:

· нервно-паралитические (зарин, УХ);

· кожно-нарывные (иприт, люизит);

· удущающие (фосген, дифосген);

· общеядовитые (синильная кислота, хлорциан).

2. Несмертельного действия:

· психохимические (ВZ);

· раздражающие (СN, DМ, СS, СR).

По скорости развития поражающего действия в группе ОВ различают:

· быстродействующие (поражение характеризуется минимальным скрытым периодом — минуты): зарин, синильная кислота, СN, DМ, СS, СR;

· медленнодействующие (поражение характеризуется длительным скрытым периодом — часы): VХ, иприт, люизит, фосген.

В зависимости от продолжительности заражения территории и войск после воздействия, отравляющие вещества подразделяются на:

· нестойкие — поражающие концентрации в зоне химического заражения сохраняются несколько десятков минут после их боевого применения;

· стойкие — поражающие концентрации в зоне химического заражения сохраняются в течение нескольких часов и суток.

В странах, производивших ОВ, кроме того, было принято выделять следующие группы (3. Франке, 1973):

· Табельные ОВ — вещества, производимые в больших количествах состоящие на вооружении армий, боевое применение которых определяется соответствующими уставами. В США, например, к числу табельных относили У-газы, зарин, ботулотоксин, иприт, адамсит, хлорацетофенон, В2 и другие, включая их всевозможные смеси.

· Резервные ОВ — хорошо изученные вещества, которые на данный момент не производятся непосредственно в качестве ОВ, но при необходимости могут быть быстро изготовлены промышленностью в достаточных количествах (синильная кислота, галогенцианы, мышьякорганические и свинецорганические соединения, фосген и др.).

· ОВ ограниченного значения — токсичные вещества, свойства которых в целом удовлетворяют требованиям, предъявляемым к ОВ, но которые либо использовались и используются для других целей (фосфорорганические инсектициды, мышьяковистый водород и др.), либо производятся в малом количестве, в связи с отсутствием достаточных производственных возможностей.

В№3Токсичность, опасность. Осн.регламенты (показатели) опасности.Пороговый и беспороговый принцип формирования токсич. процесса

Токсичностъ - способность, действуя на организм в определеиных дозах и концентрациях, нарушать дееспособноть, вызывать заболевання или даже смерть (или, в более обшей форме — действуя на биологические системы, вызывать их повреждение или гибель).

Специальные токсические процессы могут сформироваться как результат острого, подострого, но чаше — хронического воздействия веществ. К

числу специальных форм токсического процесса следует отнести, прежде всего, химический канцерогенез, тератогенез, нарушение репродуктивных функций и т. д.

К канцерогенам в настоящее время причисляют любое вешество, ко-торое ускоряет развитие опухолей или увеличивает частоту появления новообразований в популяции. Скрытый период от момента действия канцерогена до появления опухоли порой составляет десятки лет. Тератогенным назыв. действие химического вещества на орг-м матери, отца или плода, сопровождающееся существенным увеличением вероятности появления структурно-функциональных нарушений у потомства. Вещества, обладающие тератогенной активностью, называются тератогенами.

В соответствии с иным классификационным признаком токсические процессы, выявляемые на уровне целостного организма, можно отнести к одной из следующих фрупп:

А. Процессы, формирующиеся по пороговому принципу. Характеризуются следующими особенностями:

* причинно-следственная связь между фактом действия в-ва и развитием процесса носит безусловный характер: при действии веществ в дозах ниже определенных уровней токсический процесс не развивается; при достижении определенной дозы процесс развивается непременно;

* зависимость «доза — эффект» прослеживается на уровне каждого отдельного организма, при этом чем больше доза, тем выраженнее проявления токсического процесса.

К этой группе относятся: интоксикации, транзиторные токсические реакции, некоторые аллобиотические состояния.

Б. Процессы, развивающиеся по беспороговому принципу. Характеризу-ются слелуюшими особенностями:

* причинно-следственные связи между фактом действия вещества и развитаем процесса носят вероятностный характер: вероятность формирования эффекта сохраняется при действии на организм даже одной молекулы токсиканта, вместе с тем у отдельных экспонированных организмов процесс может не развиться несмотря на воздействие в дозах, близких к смертельным;

* дозовая зависимость выраженности повреждаюшего действия как правило, прослеживается на уровне популяции: чем больше доза, тем у большей части особей испытуемой (исследуемой) группы регистрируется эффект.

К таким токсическим процессам относятся: некоторые аллобиотические состояния, специальные токсические процессы (канцерогенез тератогенез, отчасти нарушение репродуктивных функций и т. д.).

4. Токсический процесс: определение. Проявления токсического процесса на клеточном, органном, организменном, популяционном уровнях. Формы токсического процесса на уровне целостного организма.

Формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящих к её повреждению (т.е. нарушению её функций, жизнеспособности) или гибели называется токсическим процессом. Важнейшим элементом любого токсикологического исследования является изучение характеристики, закономерностей формирования токсического процесса.

Токсический процесс на клеточном уровне проявляется

- обратимыми структурно-функциональными изменениями клетки

- преждевременной гибелью клеток

- мутацией

Токсический процесс со стороны органов и систем

- функциональными реакциями (миоз,спазм гортани, одышка падение АД, тахикардия)

-заболевания органа

- неопластический процесс

Токсический процесс на уровне популяции

-рост заболеваемости, смертности, числа врожденных дефектов развития, уменш рожд

- нар демографических харракт популяции( соотн возрастов полов)

- падение средней продолж жизни членов популяц и культурная деградация

Формы токсического процесса на уровне целостного организма проявляться:

- болезнями химической этиологии (интоксикации, отравления);

- транзиторными токсическими реакциями - быстро и самопроизвольно проходящими состояниями, сопровождающимися кратковременной утратой дееспособности (явление раздражение глаз, дыхательных путей; седативно-гипнотические состояния; психодислептические состояния и т.д.);

- аллобиозом - стойкими изменениями реактивности организма на воздействие физических, химических, биологических факторов окружающей среды, а также психические и физические нагрузки (аллергия, иммуносупрессия, повышенная утомляемость и т.д.);

- специальными токсическими процессами - развивающимися лишь у части популяции, как правило, в особых условиях (действие дополнительных веществ; в определенный период жизнедеятельности организма и т.д.) и характеризующимися продолжительным скрытым периодом (канцерогенез, эмбриотоксичность, нарушение репродуктивных функций и т.д.).

Острой называется интоксикация, развивающаяся в результате однократного или повторного действия веществ в течение ограниченного периода времени (как правило, до нескольких суток).

Как правило в течении любой интоксикации можно выделить четыре основных периода: период контакта с веществом, скрытый период, период разгара заболевания, период выздоровления. Иногда особо выделяют период осложнений. Выраженность и продолжительность каждого из периодов зависит от вида и свойств вещества, вызвавшего интоксикацию, его дозы и условий взаимодействия с организмом.

Местной называется интоксикация, при которой патологический процесс развивается непосредственно на месте аппликации яда. Возможно местное поражение глаз, участков кожи, дыхательных путей и легких, различных областей желудочно-кишечного тракта. Местное действие может проявляться альтерацией тканей (формирование воспалительно-некротических изменений - действие кислот и щелочей на кожные покровы и слизистые; ипритов, люизита на глаза, кожу, слизистые желудочно-кишечного тракта, легкие и т.д.) и функциональными реакциями (без морфологических изменений - сужение зрачка при действии фосфорорганических соединений на орган зрения).

Общей называется интоксикация, при которой в патологический процесс вовлекаются многие органы и системы организма, в том числе удаленные от места аппликации токсиканта. Причинами общей интоксикации, как правило, являются: резорбция токсиканта во внутренние среды, резорбция продуктов распада пораженных покровных тканей, рефлекторные механизмы.

В зависимости от интенсивности воздействия токсиканта (характеристика, определяющаяся дозо-временными особенностями действия) интоксикация может быть тяжелой, средней степени тяжести, и легкой.

Тяжелая интоксикация - угрожающее жизни состояние. Крайняя форма тяжелой интоксикации - смертельное отравление.

Интоксикация средней степени тяжести - интоксикация, при которой возможны длительное течение, развитие осложнений, необратимые повреждение органов и систем, приводящее к инвалидизации или обезображиванию пострадавшего (химический ожег кожи лица).

Легкая интоксикация - заканчивается полным выздоровлением в течение нескольких суток.

Аллобиоз. К числу аллобиотических состояний можно отнести:

- умеренную иммуносупрессию и, как следствие, повышение чувствительности к инфекции;

- аллергизацию организма и повышение чувствительности к токсикантам;

- фотосенсибилизацию покровных тканей некоторыми веществами (псораленом; аминобензойной кислотой и т.д.);

- изменение скорости метаболизма ксенобиотиков, в результате длительного приема веществ;

- постинтоксикационные астении;

- "доклинические" формы патологии и др.

Аллобиотические состояния развиваются в результате острых, подострых и хронических воздействий, могут быть этапом на пути развития интоксикации (субклинические формы патологии различных органов и систем), следствием перенесенного отравления (остаточные явления) и, наконец, самостоятельной формой токсического процесса.

5 Специальные формы токсического процесса: химический мутагенез, химический канцерогенез, нарушение репродуктивных функций, иммунотоксичность. Возможные механизмы развития

Спец токсические проц. могут сформироваться как результат острого, подострого, но чаще хронического воздействия. К числу специальных форм токсического процесса следует отнести, прежде всего, химический канцерогенез, тератогенез, нарушение репродуктивных функций и т. д.

К канцерогенам в настоящее время причисляют любое вещество, которое ускоряет развитие опухолей или увеличивает частоту появления новообразований в популяции. Скрытый период от момента действия канцерогена до появления опухоли порой составляет десятки лет. По современным представлениям, следует выделять генетические и эпигенетические механизмы химического канцерогенеза. Вещества, действующие на геном клетки, называются «генотоксическими агентами»; вещества, провоцирующие опухолевый рост через иные механизмы, — «эпигенетическими агентами». К числу эпигенетических эффектов следует отнести повреждение механизмов генной экспрессии, иммуносуп-рессию, нарушение гормонального баланса и др. В материалах, опубликованных Международной ассоциацией исследований рака (МАИР), содержится указание на более чем 60 вероятных и 150 возможных веществ, факторов и производств, контакт с которыми сопряжен с реальным риском развития новообразований.

Тератогенным называется действие химического вещества на организм матери, отца или плода, сопровождающееся существенным увеличением вероятности появления структурно-функциональных нарушений у потомства. Вещества, обладающие тератогенной активностью, называются тератогенами. Существует представление, согласно которому практически любое химическое вещество, введенное в организм матери в тот или иной период беременности в достаточно большой дозе, может вызывать тератогенез. Поэтому тератогенами в узком смысле слова следует называть лишь токсиканты, вызывающие эффект в концентрациях, не оказывающих заметного действия на организм родителей. Последствия тератогенного действия вещества порой выявляются лишь при достижении ребенком определенного возраста (периода половой зрелости, полного умственного развития и т. д.), т. е. через много лет после контакта родителей с веществом.

В соответствии с иным классификационным признаком токсические процессы, выявляемые на уровне целостного организма, можно отнести к одной из следующих групп:

А. Процессы, формирующиеся по пороговому принципу. Характеризуются следующими особенностями:

• причинно-следственная связь между фактом действия вещества и развитием процесса носит безусловный характер: при действии веществ в дозах ниже определенных уровней токсический процесс не развивается; при достижении определенной дозы процесс развивается непременно;

• зависимость «доза — эффект» прослеживается на уровне каждого отдельного организма, при этом чем больше доза, тем выражен-нее проявления токсического процесса. К этой группе относятся: интоксикации, транзиторные токсические реакции, некоторые аллобиотические состояния.

Б. Процессы, развивающиеся по беспороговому принципу. Характеризуются следующими особенностями:

* причинно-следственные связи между фактом действия вещества и развитием процесса носят вероятностный характер: вероятность формирования эффекта сохраняется при действии на организм даже одной молекулы токсиканта, вместе с тем у отдельных экспонированных организмов процесс может не развиться несмотря на воздействие в дозах, близких к смертельным;

* дозовая зависимость выраженности повреждающего действия, как правило, прослеживается на уровне популяции: чем больше доза, тем у большей части особей испытуемой (исследуемой) группы регистрируется эффект.

К таким токсическим процессам относятся: некоторые аллобиотические состояния, специальные токсические процессы (канцерогенез, тератогенез, отчасти нарушение репродуктивных функций и т. д.).

6 Токсикометрия. Зависимость “доза-эффект” в действии токсикантов на уровне клеток, органов и систем, организма, популяции. Токсическая доза, токсическая концентрация. Категории токсических доз (концентраций): эффективная, смертельная, непереносимая, пороговая.

Токсичность — свойство химических веществ, которое можно измерить.

Измерение токсичности означает определение количества вещества, действуя в котором оно вызывает различные формы токсического процесса. Чем в меньшем количестве вещество инициирует токсический процесс, тем оно токсичнее.

Раздел токсикологии, в рамках которого оценивается токсичность, называется «токсикометрия». Выделяют теоретическую и практическую токсикометрию. Теоретическая токсикометрия — область токсикологии разрабатывающая и совершенствующая методы количественной оценки токсичности химических веществ. Практическая токсикометрия — это повседневная деятельность токсикологов по определению количественных характеристик токсичности различных веществ.

Определение количественных характеристик токсичности вещества осуществляется в экспериментах на лабораторных животных, а затем уточняется (применительно к человеку) в условиях клиники и/или в ходе популяционных исследований (эпидемиологические методы исследования).

Впервые количественно оценивать токсичность веществ в опытах на экспериментальных животных предложил J. W. Trevan в 1927 г.

В процессе токсикометрических исследований определяют токсические дозы, токсические концентрации, токсодозы, действуя в которых вещества вызывают различные неблагоприятные эффекты (нарушают работоспособность, вызывают заболевание или смерть и т. д.).

Количество вещества, попавшее во внутренние среды организма и вызвавшее токсический эффект, называется токсической дозой (D). Токсическая доза выражается в единицах массы токсиканта на единицу массы организма (мг/кг).

Количество вещества, находящееся в единице объема (массы) некоего объекта окружающей среды (воды., воздуха, почвы), при контакте с которым развивается токсический эффект, называется токсической концентрацией (С). Токсическая концентрация выражается в единицах массы токсиканта на единицу объема среды (воздуха, воды) — (мг/л; г/м³) или единицу массы среды (почвы, продовольствия) — (мг/кг).

Для характеристики токсичности веществ, действующих в виде пара, газа или аэрозоля часто используют величину, обозначаемую как токсо-доза (W). Эта величина учитывает не только содержание токсиканта в

воздухе (токсическую концентрацию), но и время пребывания человека в зараженной атмосфере. Расчет величин токсодозы предложен немецким химиком Габером в начале XX в. для оценки токсичности боевых отравляющих веществ:W = Ct,где W — токсодоза;С — концентрация вещества в окружающем воздухе; t — время действия вещества.

При расчете токсодозы допускается, что одинаковый эффект наблюдается при кратковременном действии токсиканта в высокой концентрации и продолжительной аппликации малых концентраций вещества. Единица измерения токсодозы — мг- мин/м³. Так, токсодоза фосгена по Габеру — 450 мг- мин/м³; т. е. одинаковый эффект следует ожидать при ингаляции в течение 1 мин вещества в концентрации 450 мг/м³ и 10 мин -- 45 мг/м³.

В военной токсикологии, как правило, оценивают три уровня эффектов, развивающихся при действия токсиканта на организм:

« смертельный: характеризуется величиной летальной дозы (концентрации) — LD (LC);

* непереносимый: характеризуется величиной дозы (концентра
ции), вызывающей существенное нарушение дееспособности
(транзиторную токсическую реакцию) — ID (1C);

* пороговый: характеризуется дозой (концентрацией), вызывающей
начальные проявления действия токсиканта — Lim D (Lim С).

В промышленной, сельскохозяйственной, коммунальной токсикологии при оценке токсичности веществ иногда измеряют дозы и концентрации, в которых исследуемый агент вызывает самые разные эффекты (кардио-токсический, гепатотоксический, нефротоксический, иммунотоксический и т. д.). Доза (концентрация) вещества, вызывающая любое, оцениваемое исследователем неблагоприятное действие, обозначается как эффективная доза (ED).

Поскольку живым организмам свойственна внутривидовая изменчивость (в том числе проявляющаяся и неодинаковой чувствительностью к токсиканту), для характеристики смертельной, непереносимой, пороговой дозы (концентрации) используют специальные методы постановки эксперимента и оценки полученных результатов. В основе методов определения токсичности лежит нахождение зависимости «доза — эффект».

Наиболее распространенный способ определения зависимости «доза — эффект» состоит в формировании в группе подопытных животных нескольких подгрупп. Животным, входящим в подгруппу, токсикант вводят в одинаковой дозе, а в каждой последующей подгруппе доза увеличивается. Формирование подгрупп должно осуществляться методом случайных выборок. С увеличением дозы будет увеличиваться часть животных в каждой из подгрупп, у которых развился оцениваемый эффект. Получаемую при этом зависимость можно представить в виде кумулятивной кривой

частот распределения, где количество животных с положительной реакцией на токсикант (часть общего количества животных в подгруппе) является функцией дозы .В большинстве случаев график представляет собой S-образную кривую log-нормального распределения, симметричную относительно средней точки. Можно выделить ряд важных характеристик этой кривой, которые целесообразно учитывать при интерпретации получаемых результатов.

1. Центральная точка кривой (значение 50% ответа) или среднеэффективная доза (ED^o) — удобный способ характеристики токсичности вещества. Если оцениваемый эффект — летальность животных в группе,эта точка обозначается как среднесмертелъная доза. Среднесмертельная доза является наиболее точной количественной характеристикой токсичности любого вещества, поскольку значение 95% доверительного интер
вала здесь минимально, а оцениваемый эффект — несомненен (гибель).

2. Небольшая часть популяции в левой части кривой «доза — эффект»реагирует на малые дозы токсиканта. Это группа гиперчувствительных или гиперреактивных особей. Другая часть популяции в правой части
кривой реагирует лишь на очень большие дозы токсиканта. Это гипочувствительные, гипореактивные или резистентные особи.

3. Наклон кривой «доза — эффект», особенно вблизи среднего значения, характеризует разброс доз, вызывающих эффект. Эта величина указывает, как велико будет изменение реакции популяции на действие ток
сиканта с изменением действующей дозы. Крутой наклон указывает на то, что большая часть популяции будет реагировать на токсикант пример но одинаково в узком диапазоне доз, в то время как пологий наклон сви
детельствует о существенных различиях в чувствительности особей к токсиканту.

Для удобства анализа кривая «доза — эффект» часто преобразуется в линейную зависимость путем ее построения в координатах «log-пробит»: доза токсиканта представляется в логарифмах, выраженность ответной реакции — в пробитах (единицах вероятности развития эффекта). Соотношение частоты развития эффекта (в %) и вероятности его развития (в пробитах) определяется по специальным таблицам (рис. 3).

Это преобразование позволяет исследователю легко, на основе анализа графика (Б), оценить результаты эксперимента: рассчитать токсические дозы и концентрации, вызывающие оцениваемый эффект у той или иной части популяции — LD(LC)so, LD(LC)i6. 84 и т. д., доверительный интервал искомых величин токсичности, крутизну наклона кривой и т. д.

Поскольку чувствительность животных различных видов к токсикантам не одинакова, а порой отличается очень значительно, опыты по оценке токсичности выполняют минимум на трех видах животных, один из которых — крупные (собаки, кошки).

Токсичность неодинакова при различных способах введения веществ (табл. 2). Поэтому в процессе исследования вещество вводят различными путями.

Большую сложность представляет количественная оценка способности веществ вызывать заболевания у человека при длительном действии в малых дозах, а также специальные формы токсического процесса (тератогенез, канцерогенез и т. д.). Исследования подобного рода требуют продолжительного эксперимента, проводимого по специально разработанным программам. В современной токсикометрии до конца не преодолены две основные трудности. Первая — перенос результатов, полученных в опытах на животных, на человека. Вторая — распространение результатов, полученных при относительно высоких уровнях воздействий, к малым, порой чрезвычайно малым, дозам и концентрациям ксенобиотиков, встречающимся в повседневной жизни. Для преодоления этих трудностей все данные, полученные экспериментально, по возможности, верифицируются в условиях клинических наблюдений за отравленными, а также в ходе популяционных исследований состояния здоровья людей, контактировавших с вредными веществами.

7Токсикокинетика. Закономерности резорбции, распределения, элиминации (экскреции и метаболизма) токсикантов. Количественные характеристики токсикокинетики.

В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его растворения, диффузии, конвекции в жидких средах, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.

Растворение — накопление вешества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Проникнуть во внутренние среды организма могут лишь растворившиеся (в поте, жнровой смазке кожи, желулочном или кишечном соке и т. д.) вешества.

Конвекция — механическое «перемешивание» среды, приводящее к уравниванию кониентрации ксенобиотика, растворенного в ней. Вешест-ва, проникшие в кровоток, распределяются в организме, прежде всего, путем конвекции. Так как скорость кровотока в капиллярах сушественно ниже, чем в крупных сосудах (в капиллярах — 0,03-0,05 см/с; в аорте — 20 см/с), перемешивание токсиканта в крови в основном осушествляется в сердце, аорте и крупных сосудах.

Диффузия — перемешение массы вешества в среде в соответствии с гра-Диентом концентрации, осуществляемое вследствие хаотического движения молекул. Физиологически значимые диффузионные проиессы осуществляются на небольшие расстояния — от нескольких микрон до миллиметра. За счет диффузии в организме осушествляется, главным образом, преодоление вешествами различного рода барьеров и Их Распределение внутри клеток.

Фильтрация — движение растворенного вешества вместе с раствори-лем через пористые мсмбраны под действием гидростатического давления.

Осмос — процесс перемешения растворителя через мембрану, не про-"Иаемуюдля растворенного вещества, в сторону болес высокой концентрации последнего под влиянием силы осмотического давления. Осмоти-ческое давление раствора пропорционально количеству частиц раство-ренного вешества.

Токсикокннетические характеристики вешества обусловлены как его свойствами, так и особенностями структурно-функциональной организа-ции клеток, органов, тканей и организма в целом.

Резорбция- это процесс проникновения вешества из внешней среды л кРовяное или лимфатическое русло организма.

Основными структурами, участвующими в резорбции токсикантов, Являются легкие (ингаляционное воздействие), кожа (трансдермальное ^здействие), желулочно-кишечный тракт (энтералыюс воздействие, пе-Р°Ральная интоксикация).

Ингаляционное поступление

Легкие являются основным путем поступления в организм газов (парову и аэрозолей.

Благодаря болыдой площади поверхности и тесному контакту воздуха с капиллярным руслом, процесс резорбции здесь проходит с высокой эф-фективностью.

Скорость перехода газа (пара) из вдыхаемого воздуха в кровь тем выше, чем больше градиент концентрации в системе воздух — кровь. Содержание газа в оттекающей от легких крови пропорционально его пар-циальному давлению во вдыхаемом воздухе. Усиление легочной вентиля-ции увеличивает диффузию газа (пара) в направлении концентрационно-го градиента или градиента парциального давления (из организма — в организм, в зависимости от указанных выше условий). Скорость резорбции газообразного (парообразного) токсиканта увеличивается с увеличением скорости кровотока в легочной ткани.

Захват газов кровью зависит от их растворимости в крови. При прочих равных условиях состояние равновесия в системе альвеолярный воздух — кровь устанавливается тем быстрее, чем менее растворим токсикант в крови.

Легочная резорбция аэрозолей. Аэрозоли представляют собой фазовые смеси, состояшие из воздуха и мелких частиц жидкости (туман) или твер-дого вешества (дымы). Закономерности резорбции аэрозолей в дыхатель-ных путях отличаются от закономерностей резорбции газов (паров).

Резорбция в дыхательной системе аэрозоля является функцией коли-чества вещества, адсорбировавшегося на поверхности легких и дыхатель-ных путей, и зависит от концентрации аэрозоля, размера его частиц, час-тоты и глубины дыхания.

Адсорбция крупных частиц (около 5 мкм) происходит преимущест-венно в верхних дыхательных путях, мелких частиц (около 1 мкм) — в глубоких отделах дыхательных путей и альвеолах.

В силу тесного контакта между альвеолярным воздухом и капилляр-ным руслом, порозности альвеолярно-капиллярного барьера в дыхате-льных путях могут всасываться даже макромолекулы (ботулотоксин и др.). Частицы аэрозоля, адсорбировавшиеся на поверхности дыхатель-ных путей, могут захватываться макрофагами и с ними поступать в кро-воток.

Некоторые вещества, действуя в форме газов и аэрозолей, обладая вы-сокой реакционной способностью, взаимодействуют непосредственно с легочной тканью, вызывая местное действие (хлор, фосген и т. д.). Такие вещества резорбции практически не подвергаются; закономерности, ха-рактеризующие процесс, на них не распространяются.

доступление через кожу

Морфология, биохимия кожи препятствуют резорбции большинства ток-сикантов. Для водорастворимых веществ кожа представляет непреодоли-^ый барьер. Некоторой проницаемостью кожные покровы обладают для вешеств, хорошо растворимых в липидах (например, для зомана, фосфо-рилтиохолинов, иприта, люизита, тетраэтилсвинца и т. д.). Возможны два способа прохождения токсиканта через кожу: трансэпидермальный (че-рез клетки эпидермиса) и трансфолликулярный (через волосяные фолли-

кулы).

Помимо способности растворяться в липидах, на скорость резорбции вешеств через кожу влияют: агрегатное состояние, дисперсность (размер частиц аэрозолей), плошадь и область кожных покровов, на которую на-несен токсикант, интенсивность кровотока в кожных покровах.

Механические повреждения, мацерация кожи, раздражение, сопро-вождающиеся усилением кровотока, усиливают процесс резорбции ток-сикантов. Некоторые органические растворители, разрушающие липид-ный слой кожи, могут усиливать кожную резорбцию.

Поступление через желудочно-кишечный тракт

Энтеральная резорбция предполагает хотя бы минимальную раствори-мость токсиканта в содержимом ЖКТ. Слизистая оболочка желудоч-но-кишечного тракта в силу особенностей строения приспособлена для быстрой резорбции веществ. Поскольку сосудистая сеть желудочно-ки-шечного тракта развита хорошо, резорбция здесь не лимитирована фак-тором кровоснабжения. Закономерности резорбции аналогичны во всех отделах желудочно-кишечного тракта.

Имеющиеся особенности всасывания в различных отделах ЖКТ °пределяются:

* Различиями рН содержимого отделов. Содержимое желудка имеет ислую реакцию. Слабые кислоты (например, производные барбитуро-

в°и кислоты и др.), в основном, здесь находятся в недиссоциированном °стоянии и потому относительно легко всасываются. Слабые основания

^лкалоиды), напротив, в желудочном соке находятся в форме ионов и °тому — не всасываются. В кишечнике рН — щелочная, и поэтому здесь Ре°бладают ионизированная форма кислот и неионизированная форма

^абых оснований.

* Неодинаковой площадью всасывающей поверхности (см. табл. 1). Количество и качество пищи, принятой вместе (до, после) с токси-том, могут существенно повлиять на скорость его резорбцЧасть

Распределение Транспорт веществ кровью /

Всосавшееся вещество попадает в кровь и с током крови разносится по организму. Кровь может осуществлять транспорт веществ в свободной и связанной форме.

Способностью связывать ксенобиотики обладают альбумины, гли-копротеиды и липопротеиды плазмы крови. В основе связывания ксено-биотиков белками лежит образование между ними слабых гидрофобных, водородных и ионных связей. Связанные соединения приобретают ха-рактеристики распределения, свойственные белкам. Сильные связи бе-лок — ксенобиотик затрудняют отток вещества в ткани.

Положительно заряженные ксенобиотики могут адсорбироваться на отрицательно заряженной мембране эритроцитов. Липофильные вещест-ва проникают через эритроцитарную мембрану и взаимодействуют с ге-моглобином. Связавшаяся с гемоглобином фракция ксенобиотика порой не в состоянии диффундировать из клетки и длительно циркулирует в та-ком состоянии в крови.

Поступление в ткани

Характер распределения токсикантов в организме определяется общими закономерностями (см. выше). Дополнительными факторами, влияю-щими на процесс, являются интенсивность кровоснабжения органов (рис. 6), а также суммарная площадь их капиллярного русла (табл. 7).

Так, например, захвату ксенобиотиков печенью способствуют хоро-е крОВоснабжение органа, высокая степень порозности эндотелия ка-пиллярного русла. Клеточные мембраны гепатоцитов также содержат бо-льшое количество пор, что облегчает поступление веществ в клетки. Помимо указанного, накоплению ксенобиотиков в органе способствуют механизмы их активного захвата из плазмы крови (активный транспорт кислот, щелочей, пиноцитоз макромолекул).

Напротив, проникновение из крови в ЦНС многих (прежде всего во-дорастворимых) ксенобиотиков существенно затруднено наличием так называемого гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

Гематоэнцефалический барьер формируется при участии ряда анато-мических структур головного мозга.

Вопервых, эндотелий капиллярного русла головного мозга отличается от эндотелия других органов чрезвычайно тесным контактом клеток друг с другом. Эффективный радиус пор капилляров мозга значительно меньше, чем в других тканях, и составляет, например, у кролика 0,7—0,9 нм. Крупные молекулы не в состоянии проникать через эндотелиальный ба-рьер. Водорастворимые и заряженные молекулы могут проходить непо-средственно через биомембраны и цитоплазму эндотелиальных клеток только в том случае, если имеют малые размеры (СМ~). В норме эндоте-лиальные клетки мозга лишены способности к пиноцитозу. Лишь при некоторых патологических состояниях (гипоксия мозга) в эндотелии со-судов образуются пиноцитарные вакуоли, при этом возрастает проницае-мость гематоэнцефалического барьера, увеличивается уязвимость мозга Для действия токсикантов.

^Во-вторых, капилляры мозга плотно окутаны отростками астроцитар-ной глии. Астроцитарная оболочка препятствует проникновению гидро-Фильных ксенобиотиков из крови в ткань мозга и их взаимодействию с ДРУгими клеточными элементами. В некоторых областях мозга, таких как сРединное возвышение гипоталамуса, медиальная преоптическая об-

асть, область IV желудочка, астроцитарная оболочка капилляров развита ^Равнительно слабо. В этих регионах возможно проникновение водораст-

оримых и даже заряженных молекул токсикантов в ЦНС, но также в

Фаниченном количестве.

Гэк аК°Нец' последней структурой, вносящей вклад в формирование

> является базальная мембрана, залегающая между эндотелиальными

тками капилляров и отростками астроцитов. Эта мембрана имеет упо-

Доченную фибриллярную макропротеидную структуру, обеспечивающие избирательное проникновение в мозг ряда важных для обеспечения жизнедеятельности молекул (кислорода, глюкозы и др.)-ии.

Аналогичный ГЭБ барьер окружает периферический отдел нервной системы (гематоневральный барьер). Однако, так же как и в ЦНС, здесь имеются анатомические образования с повышенной проницаемостью для токсикантов. К числу таких относятся спинальные корешки дорсаль-ных (чувствительных) ганглиев и вегетативные (автономные) ганглии.

Плацентарный барьер проницаем ддя многих веществ, в том числе высокомолекулярных соединений. Это обстоятельство может иметь не-благоприятные последствия ддя плода, особенно при попадании токси-кантов в организм матери в первые 12 нед беременности (период органогенеза).

Важным элементом распределения некоторых ксенобиотиков в орга-низме является их депонирование. Депонирование — это накопление и длительное сохранение химического вещества в относительно высокой концентрации в одном или нескольких органах (или тканях). Порой де-понирование не сопровождается повреждением биологически значимых молекул-мишеней (токсический процесс не формируется). В основе депонирования лежат два явления:

« высокое физико-химическое сродство ксенобиотика к неким

компонентам биосистемы (химическое взаимодействие с эле-

ментами биосистемы или избирательное накопление липофиль-

ных веществ в жировой ткани);

* кумуляция благодаря избирательному, активному захвату токси-

канта клетками органа (ткани).

Ряд токсикантов депонируются в тканях настолько прочно, что выве-дение их из организма практически невозможно. Например, период по-луэлиминации кадмия из организма человека составляет более 20 лет.

Явление депонирования веществ связано с явлением кумуляции, но не тождественно ему. Под материальной кумуляцией понимают процесс постепенного накопления токсиканта при длительном поступлении в ор-ганизм преимущественно в области функционально-значимых струк-тур-мишеней, действие на которые приводит к развитию токсического процесса. Явление кумуляции лежит в основе хронических интоксика-ций. В ряде случаев выявляют так называемую функциональную кумуля-цию — накопление неблагоприятных эффектов токсиканта при его про-должительном введении.

Элиминация

Элиминацией называется вся совокупность процессов, приводяших снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процесс экскреции (выведения) ксенобиотика из организма и его биотрансфор мацию.

Экскреция- основными органами экскреции являются легкие (для летучих соедине-ий) почки, печень, в меньшей степени слизистая оболочка желудоч-но-кишечного тракта, кожа и ее придатки.

Легочная экскреция

Газы и пары летучих веществ выделяются через легкие в соответствии с градиентом их парциального давления между кровью и альвеолярным воздухом. Закономерности экскреции газообразных (парообразных) ве-ществ полностью идентичны закономерностям их поступления через лег-кие (см. выше).

Почечная экскреция

Почки — важнейший орган вьщеления. Через почки выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. Мас-са почек чуть менее 0,3% массы тела, однако через орган протекает около 30% минутного объема крови. Благодаря хорошему кровоснабжению, на-ходящиеся в крови вещества, подлежащие выведению, быстро переходят в орган, а затем и выделяются с мочой. В основе процесса лежат три меха-низма

- фильтрация через гломерулярно-капиллярный барьер;

- секреция эпителием почечных канальцев;

- реабсорбция клетками эпителия.

Способность к выведению через почки у слабых кислот и оснований во многом определяется рН первичной мочи: выведение слабых основа-ний усиливается при подкислении мочи (преобладает ионизированная форма оснований — затруднена реабсорбция их в канальцах); выведение слабых кислот усиливается при подщелачивании мочи (преобладает иони-зированная форма кислот).

Многие токсиканты выводятся через почки с помощью механизма ак-тивной секреции. Функции секретирующей структуры выполняет эпите-лий почечных канальцев. Существуют независимые механизмы активно-го транспорта для веществ со щелочными и кислотными свойствами.

Печеночная экскреция

Печеночная экскреция — отчасти следствие простой диффузии веществ в желчь, отчасти — активного транспорта ксенобиотиков, осуществляемого гепатоцитами. Благодаря активному транспорту отношение концентра-ций веществ в желчи и плазме крови значительно выше 1. Высокая кон-центрация химических веществ в желчи обеспечивает осмос воды из со-судистого русла в желчные ходы. Наиболее активно печенью выводятся вещества с молекулярной массой более 600 дальтон, имеющие в структуре полярную анионную или катионную группу.

Ряд ксенобиотиков, выделяющихся с желчью (липофильные вещества либо гидрофильные соединения, превращающиеся в липофильные под влиянием кишечной флоры), способны к обратному всасыванию слизистой оболочкой кишечника и по системе портальной вены повторно на-капливаются в печени. Это явление называется гепатоэнтеральной цир-куляцией.

Метаболизм ксенобиошиков (биотрансформация)

Многие ксенобиотики в организме подвергаются метаболическим превращениям (биотрансформации).

Основной биологический смысл биотрансформации — превращение исходного токсиканта в форму, удобную для скорейшей экскреции. Биотрансформация — ферментативный процесс.

2 фазы метаболических превращений чужеродных соедине-

фаза окислительной, восстановительной либо гидролитической

трансформации молекулы; II — Фаза синтетических превращений.

В I фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

окисление — гидроксилирование, декарбоксилирование, образование оксидов, десульфурирование, дегалогенизирование моле-кул, окисление спиртов и альдегидов;* восстановление — восстановление альдегидов, азовосстановление, нитровосстановление; « гидролиз — расщепление эфиров, амидных связей.

Основные энзимы, активирующие процессы биотрансформации I фа-зы: цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (Р-450), флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО), гидропероксидазы, алкоголь- и альдегиддегидрогеназы, флавопротеинредуктазы, эпоксидгидролаза.

Нередко в результате метаболизма вещества на первом этапе образуются промежуточные продукты, обладающие высокой биологической ак-тивностью Болылинство энзимов I фазы локализованы в гладком эндоплазматическом ретикулуме клетки (микросомальные энзимы); часть — в растворимой фазе цитозоля (алкоголь-, альдегиддегидрогеназа, эстеразы). Некоторые гидролазы содержатся в плазме крови (карбоксилэстераза, арилэстераза).

В Ц фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

* конъюгация промежуточных продуктов с глюкуроновой кислотой,

« конъюгация с серной кислотой,

* конъюгация с глутатионом, « метилирование,

* ацилирование,

* образование меркаптосоединений.

Болыиинство энзимов II фазы локализованы в растворимой фазе цитозоля.

Основным органом, метаболизирующим ксенобиотики, является печень. В меныдей степени активно идут превращения ксенобиотиков в легких, почках, кишечнике, коже, селезенке и других тканях. Некоторые вещества метаболизируют в крови. Как правило, в метаболических превращениях ксенобиотика принимают участие несколько органов.

Биологическими последствиями биотрансформации ксенобиотиков могут стать:

« ослабление или полная потеря биологической активности токсикантов (ФОВ, синильная кислота);

изменение биологической активности: исходное вещество и продукты его метаболизма в достаточной степени токсичны, но действуют на различные биомишени (метанол, дихлорэтан и т. д.);

* усиление токсичности или появление новых свойств (иприт,

фторэтанол, бенз(а)пирен и др.).

Процесс увеличения активности токсиканта в ходе его метаболизма называется биоактивацией.

Количественные характеристики токсикокинетики

Количественная токсикокинетика — раздел токсикологии, разрабатываю щий математические модели, описывающие поступление, распределенив) элиминацию ксенобиотиков.

Исходными данными для анализа являются:

* введенное количество вещества (В — мг);

* концентрация в крови (С — мг/мл), определенная в различное время после введения О;

* время от начала введения (I — мин).

характеристики токсикокинетики:

1. Квота резорбции (биодоступностъ). Количественной характеристикой способности вещества проникать в организм различными путями может служить величина квоты резорбции вещества (КРВ). КРВ представляет собой отношение всосавшегося вещества к общему количеству аплицированного тем или иным способом.

2. Объем распределения. Абсолютным объемом распределения вещества (Vd) называется сумма мнимых объемов внутренней среды организма, в которых вещество распределилось таким образом, что его концентрация в них равна концентрации в плазме крови (С). Рассчитывается как отношение введенного количества токсиканта d к величине его концентрации в плазме крови:

Vd=D/C

3. Периодом полуэлиминации называется время, в течение которого эли-минирует половина введенного количества токсиканта. Период полуэли-минации зависит от строения вещества и функционального состояния органов, метаболизирующих и экскретирующих ксенобиотики.

4. Клиренс (С1 — мл/мин) — часть абсолютного объема распределения (условно: плазмы крови), полностью освобождающегося от ксенобиотика в единицу времени. Величина клиренса может быть рассчитана по фор-муле:

СI = D/ППК, D- доза введеннго в-ва, ППК- площадь под кривой.

8. Понятие метаболизма (биотрансформации) токсикантов. Концепция I и II фазы метаболизма ксенобиотиков. Факторы, влияющие на метаболизм токсикантов. Биологические последствия биотрансформации токсикантов.

Многие ксенобиотики в организме подвергаются метаболическим пре-вращениям (биотрансформации).

Выделяют 2 фазы метаболических превращений чужеродных соединений

фаза окислительной, восстановительной либо гидролитической трансформации молекулы;

Фаза синтетических превращений.

В I фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

-окисление-гидроксилирование, декарбоксилирование, образование оксидов, десульфурирование, дегалогенизирование молекул, окисление спиртов и альдегидов;

-восстановление- восстановление альдегидов, азовосстановление, нитровосстановление; -гидролиз — расщепление эфиров, амидных связей.

Основные энзимы, активирующие процессы биотрансформации I фа-зы: цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (Р-450), флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО), гид-ропероксидазы, алкоголь- и альдегиддегидрогеназы, флавопротеинредук-тазы, эпоксидгидролаза.

Нередко в результате метаболизма вещества на первом этапе образу-ются промежуточные продукты, обладающие высокой биологической ак-тивностью .

Болылинство энзимов I фазы локализованы в гладком эндоплазма-тическом ретикулуме клетки (микросомальные энзимы); часть — в рас-творимой фазе цитозоля (алкоголь-, альдегиддегидрогеназа, эстеразы). Некоторые гидролазы содержатся в плазме крови (карбоксилэстераза, арилэстераза).

Во 2 фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

-конъюгация промежуточных продуктов с глюкуроновой кисло-той,

- конъюгация с серной кислотой,

-конъюгация с глутатионом,

- метилирование,

- ацилирование,

-образование меркаптосоединений.

Основные энзимы, активирующие процесс биотрансформации II фазы-УДФ-глюкуронозилтрансфераза, сульфотрансфераза, ацетил-КоА-амин-N-ацетилтрансфераза, глутатион-S-трансфераза, цистеинконъюгирующие лиазы.

Болыиинство энзимов II фазы локализованы в растворимой фазе ци-

тозоля.

Основным органом, метаболизирующим ксенобиотики, является пе-чень. В меньшей степени активно идут превращения ксенобиотиков в легких, почках, кишечнике, коже, селезенке и других тканях. Некоторые вещества метаболизируют в крови. Как правило, в метаболических пре-вращениях ксенобиотика принимают участие несколько органов.

На интенсивность биотрансформации ксенобиотиков могут влиять различные факторы.

Естественные факторы:

- вид организма, пол, возраст, состояние питания.

Экзогенные факторы:

- Повреждение структур, метаболизирующих ксенобиотики. На метаболизме ксенобиотиков сказываются: гепатоэктомия, адреналэктомия, кастрация.

- Химические вещества, способные вызывать индукцию (усиление) метаболизма, конкурентное и неконкурентное ингибирование метаболизма.

К числу индукторов биотрансформации чужеродных веществ относятся: барбитураты, полициклические углеводороды, андрогенные стероиды, анаболические стероиды, глюкокортикоиды, спиронолактон и др. К числу ингибиторов биотрансформации относятся: метирапон, пиперонилбутаксид, 7,8-бензофлавон, 5КР-525 и др.

Биологическими последствиями биотрансформации ксенобиотиков могут стать:

- ослабление или полная потеря биологической активности токсикантов (ФОВ, синильная кислота);

- изменение биологической активности: исходное вещество и продукты его метаболизма в достаточной степени токсичны, но действуют на различные биомишени (метанол, дихлорэтан и т. д.);

- усиление токсичности или появление новых свойств (иприт,фторэтанол, бенз(а)пирен и др.).

Процесс увеличения активности токсиканта в ходе его метаболизма называется биоактивацией.

Биоактивация, как правило, осуществляется в ходе I фазы метаболизма (образование промежуточных продуктов метаболизма, часто обладающих высокой реакционной способностью).

В ходе II фазы метаболизма биологическая активность продукта превращения обычно существенно снижается.

Неопределенные последствия метаболизма многих ксенобиотиков заставляют с большой осторожностью относиться к модификации процесса с помощью доступных в настоящее время средств и методов.

9. Токсикодинамика. Механизм токсического действия. Химизм реакции токсикант – рецептор. Взаимодействие токсикантов с белками, нуклеиновыми кислотами, липидами и реактивными структурами возбудимых мембран.

Токсикодинамика — изучение действия веществ на организм, вызываемых ими эффектов. Она определяет, где, как и почему действует ядовитое вещество.

Взаимодействие токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса, называется механизмом токсического действия. Взаимодействие осуществляется за счет физико-химических и химических реакции.

Структурный компонент биологической системы, с которым вступает в химическое взаимодействие токсикант, называется его "рецептором" или "мишенью".

Рецепторы - это участки относительно специфического связывания на биосубстрате ксенобиотиков (или эндогенных молекул), при условии, что процесс связывания подчиняется закону действующих масс. В качестве рецепторов могут выступать целые молекулы белков, нуклеиновых кислот, полисахаридов, липидов или их фрагменты.

- токсическое действие вещества выражено тем сильнее, чем большее количество активных рецепторов (структур-мишеней) вступило во взаимодействие с токсикантом;

- токсичность вещества тем выше, чем меньшее его количество связывается с "немыми" рецепторами, чем эффективнее оно действует на активный рецептор (структуру-мишень), чем большее значение имеет рецептор и повреждаемая биологическая система для поддержания гомеостаза целостного организма.

Действие токсиканта на элементы межклеточного пространства

1. Электролитные эффекты.

2. рН-эффекты.

3. Связывание и инактивация структурных элементов межклеточной жидкости и плазмы крови.

4. Нарушение осмотического давления.

Действие токсикантов на структурные элементы клеток

Взаимодействие токсикантов с белками

Основными функциями белков являются: транспортная, структурная, энзиматическая. Токсический эффект может развиваться при нарушении каждой из этих функций. Особое значение имеет ингибиторное действие токсикантов на энзимы.

Угнетение активности энзимов происходит различными путями, зависящими от строения токсиканта. Возможны:

· денатурация (изменение конформации) белковой части фермента;

· блокада активных центров ферментов;

· конкуренция с коэнзимом (его связывание, истощение запасов);

· взаимодействие с аллостерическим центром;

· взаимодействие с субстратом;

· связывание активаторов ферментативной активности.

К числу веществ, денатурирующих белки, относятся крепкие щелочи, кислоты, окислители, ионы тяжелых металлов. В основе денатурации лежит нарушение внутрибелковых связей, стабилизирующих вторичную, третичную, четвертичную структуру апофермента. Наиболее часто токсиканты взаимодействуют с СООН-, NН-, ОН-, SН-группами белков. Многочисленные токсиканты, взаимодействующие с SН-группами, называются тиоловыми ядами (мышьяк, ртуть, люизит).

Целый ряд высокотоксичных соединений, структурно напоминая субстрат, способны взаимодействовать с активными «центрами» энзимов, угнетая их активность. К таким веществам относятся ингибиторы холинэстеразы (ФОС, карбаматы и т. д.), ингибиторы аконитазы (метаболиты Фтор-, хлоруксусной кислоты). Многие токсиканты, взаимодействуя с простетической группой энзимов, блокируют их активность. Таким способом, например, сулфиды и цианиды ингибируют цитохромоксидазу, ряд других энзимов, простетической группой которых являются железосодержащие порфириновые структуры.Примерами токсикантов, взаимодействующих с субстратами с образованием продуктов, ингибирующих активность энзимов, являются гидразин (взаимодействие с пиридоксалем, образование пиридоксальгидразонов, ингибиторов пиридоксалькиназы), мышьяковистая кислота (взаимодействует с фосфоглицероальдегидом — продукт ингибирует гликолиз).Известно, что целый ряд ферментов «работает» лишь в присутствии активаторов. К числу последних часто относятся ионы металлов: Мg, Мn,Co, Zn,Cu, Са и т. д. Удаление указанных ионов из среды сопровождается

существенным снижением активности ферментов. Представителями веществ, реализующих токсическое действие по этому механизму, являются хелатирующие агенты. Наиболее токсичные представители — производные гидроксиизохинолина и дитиокарбаматы. Дитиокарбаматы связывают ион Cu, активизирующий важнейший энзим метаболизма спиртов — альдегид дегидрогеназу. Некоторые производные дитиокарбаматов, образующие комплексы с Мn , Со, используются в качестве фунгицидов.

Поскольку подавляющее большинство процессов, протекающих в организме, имеет ферментативную природу, угнетение активности ферментов — наиболее частая причина развития интоксикаций, имеющих самые разнообразные проявления.Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами ДНК — основной компонент хромосомного аппарата клеток. РНК образуют три пула — информационной, транспортной, рибосомальной РНК. Их функция — участие в синтезе белка.К числу веществ, вступающих в химическое взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, относятся нитриты, сернистый, азотистый, кислородный иприты, этиленоксид, этиленимин, гидразин и его производные, гидроксиламин, нитрозамины, ареноксиды, полициклические углеводо-роды, метаболиты афлатоксинов, соединения мышьяка, золота и многие другие вещества. Эти токсиканты образуют ковалентные связи с аминогруппами пуриновых и пиримидиновых оснований и с углеводно-фосфатной основой молекул нуклеиновых кислот. При этом происходит нарушение их свойств.

Многие ксенобиотики образуют нековалентные связи с ДНК. При этом меняется конформация макромолекул. Так, известно высокое сродство к нуклеиновым кислотам производных акридина, которые, встраиваясь в молекулу ДНК между соседними парами оснований (интеркалация), изменяют ее структуру. Таков же, вероятно, механизм действия этидиумбромида, профлавина и др. Антрациклин, хлорахин, актиномицин и некоторые другие антибиотики также изменяют конформацию нуклеиновых кислот, не образуя с ними ковалентных связей.

Последствия повреждения ДНК и РНК зависят от дозы токсиканта и сопровождаются нарушениями процессов синтеза белка, клеточного деления и передачи наследственной информации.

Взаимодействие токсикантов с липидами мембран

Липиды — инертные в химическом отношении молекулы, поэтому их взаимодействие с токсикантами в основном носит физико-химический характер. Важнейшая функция липидов — формирование биологических мембран. Вещества, разрушающие, изменяющие структуру липидов, нарушающие взаимодействие между молекулами липидов (гидрофобные связи), повреждают биологические мембраны и поэтому называются мембранотоксикантами- многие спирты, предельные и галогенированные углеводороды, бензол, толуол («неэлектролиты»), детергенты (ПАВ: мыла, сапонины), окислители, щелочи и другие денатурирующие агенты, а также яды, обладаюшие фосфолипазной активностью (яды змей и т. д.). В результате нарушения структурной целостности мембран развиваются деформация, лизис клеток и их гибель. При действии сапонинов на мембраны эритроцитов развивается гемолиз. Действуя в малых дозах на возбудимые мембраны нервных клеток ЦНС, органические растворители, спирты вызывают седативно-гипнотический эффект.

Взаимодействие с реактивными структурами возбудимых мембран

Реактивные структуры возбудимых мембран — это ионные каналы и селективные рецепторы для эндогенных биологически активных веществ (нейромедиаторов, гормонов и т. д.). Они представляют собой определенным образом организованный комплекс белковых молекул, встроенных в структуру биологической мембраны. Ионные каналы и рецепторные структуры в ряде случаев функционируют как единая система. Выделяют следующие типы селективных рецепторов мембран:

· непосредственно формирующие ионные каналы;

· связанные с G-протеинами;

· обладающие тирозинкиназной активностью;

· образующие межрецепторные сети.

1. Рецепторы, формирующие ионные каналы. каналобразующие рецепторы:Н-холинорецептор, ГАМК-ергический, глицинергический . Первый яв-ся каналом для ионов Nа+ , два других — для ионов Сl-. Действуют на эти рецепторы: курарин, никотин, анабазин ( на холинорецепторы), бициклофосфаты, норборнан, пикротоксинин ( на ГАМК-рецепторы), стрихнин ( на рецепторы к глицину).

К этой же группе рецепторов можно отнести Nа+-, К+-, Са2+-каналы возбудимых мембран, для которых пока не найдены эндогенные химические агонисты. ионные каналы имеют рецепторную область связывания высокотоксичных ядов животного происхождения: тетродотоксин, сакситоксин, батрахотоксин и др.

2. Рецепторы, связанные с С-протеинами. К числу рецепторов такого типа относятся, в частности, (М-холинорецепторы), а- и b-адренорецепторы и т. д.

Токсиканты могут нарушать передачу сигнала на любом из этапов его проведения, действуя на рецептор, аденилатциклазу и т. д. Например, холерный и коклюшный токсины вызывают АДФ-рибозилирование G-протеина (белка превращающего гуанозинтрифосфат в гуанозиндифосфат) после его связывания с молекулой ГТФ. В итоге развивается стойкая активация аденилатциклазы и перевозбуждение соответствующих клеток слизистых оболочек.

В настоящее время известно огромное количество веществ, синтетических и естественного происхождения, избирательно взаимодействующих с рецепторами данного типа: многочисленные лекарственные средства (холинергические, катехоламинергические, серотонинергические препараты), интоксикация которыми развивается как при перевозбуждении, так и блокаде рецепторов. Сюда же относится большая группа веществ, обладающих психодислептической активностью (диэтиламид лизергиновой кислоты, псилоцин, псилоцибин, буфотенин, мескалин, хинуклидинилбензилат — ВZ и т. д.).

3. Рецепторы с тирозинкиназной активностью. К рецепторам данного типа относятся, в частности, рецепторы к инсулину и гормону роста. Пусковым сигналом процессов, приводящих к активации клетки, является развивающееся фосфорилирование внутриклеточных белков по молекуле тирозина. Токсиканты, избирательно действующие на данный тип рецепторов, пока не известны.

4. Рецепторы, образующие межрецепторные сети. Наилучшим образом группе рецепторов данного типа изучены рецепторы к Fс-фрагменту антител. С действием на рецепторы данного типа связывают экзоцитоз биологически активных веществ, и в частности, гистамина из тучных клеток, лежащий в основе анафилактических реакций на химические вещества, обладающие антигенными свойствами.

В зависимости от физико-химических свойств, путей поступления, метаболизма в организме, избирательности яды могут оказывать преимущественно местное, рефлекторное или резорбтивное действие. Однако в практике чаще всего встречаются все варианты действия ядовитых веществ.

Поражения на месте контакта с ядовитым веществом могут появляться при попадании на кожу, слизистые оболочки дыхательных путей, пищеварительного тракта и глаз неорганических сильных кислот и щелочей, некоторых ОВ (кожно-нарывного, удушающего, раздражающего действия). При оценке местного действия ядовитых веществ нередко используют такие определения, как раздражение, ожог и воспаление, характеризующие биологические реакции, интенсивность и выраженность которых зависят как от контактирующей ткани, так и от свойств ядовитого вещества.

Однако ядовитое вещество может не только повреждать ту ткань, с которой непосредственно взаимодействует, но и вызывать нарушения далеко за пределами ее как в результате всасывания и распространения по организму (резорбтивное действие), так и при раздражении чувствительных нервных окончаний (рефлекторное действие).

Многие ядовитые вещества, обладающие раздражающим действием (раздражающие и слезоточивые ОВ, удушающие ОВ и др.), специфически влияют на рецепторы, воспринимающие действие химических раздражителей (хеморецепторы). Рефлексы с хеморецепторов оказывают влияние на активность

дыхательного центра, сердечную деятельность, тонус кровеносных сосудов, химический и морфологический состав крови, функцию органов внутренней секреции. В результате рефлекторного действия могут возникать ответные реакции в виде чихания, кашля, слезотечения, рвоты, а также изменения кровяного давления, частоты пульса и дыхания.

Подавляющее большинство ядовитых веществ (ОВ нервно-паралитического действия, ОВ кожно-нарывного действия, ОВ общеядовитого действия, ОВ психотомиметического действия, спирты, хлорированные углеводороды и другие яды) проявляют свое токсическое действие в результате резорбции. При этом на месте всасывания яда эффект может оказаться практически незаметным. В то же время наблюдаются нарушения физиологических функций различных систем либо морфологические изменения в разных органах обратимого или необратимого характера. Наиболее часто вследствие резорбции ядов нарушаются функции центральной нервной системы, дыхания и кровообращения, кроветворения, пищеварения и выделения, обмена веществ в организме.

В условиях целостного организма яды, оказывающие преимущественно местное действие, в той или иной степени вызывают и общие нарушения в организме. В свою очередь яды, из-за резорбции которых нарушается общее состояние организма (нарушение функции центральной нервной системы, обмена и т. д.), оказывают значительное влияние и на течение местных процессов. Это пример диалектической взаимосвязи общего и локального действия.

Теоретически любая молекула организма может стать мишенью для воздействия тех или иных токсикантов. При токсическом повреждении элемента, страдает функция молекулярной системы в целом. Действие токсикантов на молекулярные системы может сопровождаться избирательным повреждением отдельных субклеточных комплексов. В этой связи иногда выделяют группы митохондриальных, лизосомальных, цитоплазматичкеских ядов, мембранотоксикантов, генотоксикантов и т.д. Токсический процесс, развивающийся в многоклеточном организме, непременно связан со структурно-функциональными нарушениями клеток хотя бы одного типа. Токсическое повреждение органа сказывается на функциональном состоянии всей системы. Функционирование целостного организма не возможно при повреждении образующих его органов (легких, печени, почек, сердца и т.д.) и систем. Любая надорганизменная биологическая система характеризуется высокой гетерогенностью чувствительности составляющих её индивидов к токсикантам.

Рецепторная теория избирательной токсичности:

св-ва токсиканта – афинность (сродство к данной струтуре-мишени), эффективность воздействия. Сила взаимодействия определяет исход токсического процесса. Эффективность – степень конкуренции. Токсическое действие вещества тем сильнее, чем больше рецепторов заблокировано.

10.Общие механизмы цитотоксичности

Часто в основе токсического действия веществ лежит повреждение клеток, сопровождающееся их функциональными либо структурно-функциональными изменениями. Разнообразие формирующихся при этом эффектов со стороны целостного организма обусловлено сложностью организации клеток, многообразием клеточных форм, составляющих организм. Сформировавшиеся в процессе эволюции особенности структуры' и функции отдельных клеточных типов, формирующих различные органы и ткани, настолько существенны, что чувствительность различных клеток к токсикантам может отличаться в тысячи раз. Тем не менее живое объединено общностью фундаментальных свойств, а это позволяет выделить и некоторые общие механизмы, лежащие в основе цитотокси-ческого действия ксенобиотиков. К числу важнейших можно отнести следующие:

• нарушение энергетического обмена;

• активация свободнорадикальных процессов в клетке;

• повреждение клеточных мембран;

• нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция;

• нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления. Необходимо отметить, что все эти механизмы тесно связаны друг с

другом. Порой один из них является пусковым, но в дальнейшем особую значимость для судьбы поврежденной клетки приобретают другие. Очень часто два или несколько из упомянутых механизмов связаны между собой по типу «порочного круга»

Нарушение процессов биоэнергетики

Основными элементами биологической системы, обеспечивающей образование макроэргов в организме, являются:

• механизмы доставки кислорода к клеткам;

• механизмы биологического окисления субстратов — источников энергии (ферменты цикла трикарбоновых кислот, ферменты дыхательной цепи);

• механизмы сопряжения биологического окисления и фосфори-лирования молекул-предшественников макроэргических соединений (например, образования АТФ из ДДФ и фосфата).

Непрямым механизмом повреждающего действия на энергообмен является повреждение токсикантами систем транспорта кислорода в организме и понижение его парциального давления в тканях (оксид углерода, метгемоглобинообразователи).

Мышьяк, ртуть, их органические и неорганические соединения, другие тяжелые металлы, йодацетат и прочие способны взаимодействовать с сульфгидрильньши группами целого ряда энзимов гликолиза и цикла трикарбоновых кислот и подавлять их активность (сульфгидрильные яды). Действие таких веществ на энергообмен малоспецифично и, как правило, сопровождается нарушением и других метаболических процессов. Специфичнее действуют токсиканты — взаимодействующие с активными центрами энзимов, непосредственно регулирующих реакции биологического окисления и фосфорилирования.

Ингибирование энзимов цикла трикарбоновых кислот (ТКК) является пагубным для клетки.

Большое токсикологическое значение имеют вещества, действующие на цепь дыхательных ферментов. Некоторые вещества способны разобщать процессы биологического исления и фосфорилирования.

В результате действия «разобщителей» синтез дТФ в клетках прекращается, а образующаяся в ходе окисления субстра-тов энергия рассеивается в форме тепла.

Наконец, еще одним механизмом нарушения энергообеспечения клетки является угнетение митохондриальной транслоказы, обеспечива-ющей транспорт ситезированной АТФ из митохондрий в цитоплазму Результатом токсического повреждения энергетического обмена кле-ток является нарушение их функций и гибель. Наибольшей чувствитель-ностью к ингибиторам энергопродукции обладают клетки нервной систе-мы, почек, миокарда.

Активация свободнорадикальных процессов в клетке

Некоторые ксенобиотики, попав во внутренние среды организма, под-вергаются метаболическим превращениям, в ходе которых образуются промежуточные продукты (био-трансформация)»). Многие промежуточные продукты существуют в форме свободных радикалов, т. е. в форме молекул, на внешней орбитали кото-РЫХ находится неспаренный электрон. Наличие такого электрона делает метаболит способным к активному взаимодействию с различными струк-турами-мишенями К числу веществ, действие которых может быть обусловлено образо-свободных радикалов, относятся иприты, фосген, четыреххлори-стый углерод, бенз(а)пирен, паракват и многие другие.

Превращения молекулы в системе окислительно-восстановительного цикла сопровождается активацией молекулярного кислорода путем одно-валентного восстановления последнего до супероксид-аниона (Оз*). Су-пероксид при взаимодействии с водой с большой скоростью дисмутирует с образованием перекиси водорода (Н^О^) и чрезвычайно активного ок-сиданта — гидроксильного радикала (ОН*). Эти так называемые вторич-ные радикалы представляют большую опасность для клетки, поскольку, обладая достаточной стабильностью, взаимодействуют с самыми разны-ми биомолекулами, повреждают их и провоцируют формирование цеп-ных реакций дальнейшего образования третичных и т. д. активных ради-калов из воды, липидов, аминокислот. Интегральный эффект такого каскада радикал-инициирующих реакций приводит к значительному на-рушению физиологии клетки, ее повреждению Содержание в клетке свободных радикалов жестко контролируется ши-

ким спектром как ферментативных, так и неферментативных механизв антирадикальной защиты. Основными элементами ферментативнойашиты являются: супероксиддисмутаза, каталаза, глутатион-пероксидаза,

лутатион-редуктаза; неферментативной — а-токоферол, р-каротин, аскорбиновая кислота, восстановленный глутатион, мочевая кислота. Итогом такого действия являются изменение функционального со-стояния и гибель клетки, мутация ее генетического кода, что на уровне макроорганизма приводит к явлению массивной клеточной гибели (не-кроз), разрастанию соединительной ткани в органе (фиброз), развитию новообразований в отдаленные периоды после действия токсиканта, те-ратогенезу

Повреждение мембранных структур

К числу важнейших относятся:

Активация перекисного окисления липидов. Благодаря высокому содер-жанию ненасыщенных связей в углеводородной цепи жирных кислот, фосфолипиды клеточных мембран наиболее предрасположены к реакции окисления, инициируемой свободными радикалами, образующимися в клетке (см. выше). Этому способствует то обстоятельство, что молекуляр-ный кислород в 7-8 раз лучше растворяется в липидной фазе, чем в воде и гидрофильных сайтах клетки. Атака активных форм кислорода на нена-сышенные связи жирных кислот приводит к образованию пероксидных радикалов («перекисное окисление липидов») и разрушению биологиче-ских мембран. Процесс перекисного окисления сопровождается также образованием из липидов высокореакционноспособных и легко диффун-дирующих карбонильных радикалов, которые могут обусловливать не-благоприятные процессы, развивающиеся в клетках далеко за пределами места своего образования — не только клетки, но и органа. Хорошо кро-воснабжающиеся и насыщенные кислородом ткани (легкие, сердце, го-ловной мозг) являются более чувствительными к повреждающему дейст-вию прооксидантов.

Активация фосфолипаз. Важным механизмом повреждения биологи-ческих мембран является гидролиз фосфолипидов, наступающий вслед-ствие активации фосфолипаз (особенно фосфолипазы А2). Активация энзима происходит в результате прямого или опосредованного (гипок-сия, нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция и т. д.) действия многих токсикантов на клетки организма (рис. 17).

В результате действия фосфолипазы А2 на липиды биологических мембран высвобождается арахидоновая кислота. Последняя является, в свою очередь, субстратом энзима циклооксигеназы. Превращение арахи-доновой кислоты под влиянием энзима приводит к образованию эйкоза-ноидов (простагландинов, тромбоксанов, простациклинов) — веществ, ирующих воспалительные процессы в тканях. Под влиянием друго-аК нзима 5-липоксигеназы арахидоновая кислота превращается в лей-г° оиены и эйкозатетраеноевые кислоты — химиоатрактанты нейтрофи-К вешества, регулирующие сосудистую проницаемостъ.Еще одним продуктом энзиматического расщепления липидов мембявляется фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ) — клон биологически ктивных веществ (более 150 аналогов) близкого строения. ФАТ — чрезычайно токсичные вещества. Можно выде-лить группу митохондриальных ядов, повреждающих различные звенья Процессов биоэнергетики, — веществ, действующих на шероховатый (на-РУШение процессов синтеза белка) и гладкий эндоплазматический рети-кУлум (индукция или угнетение метаболизма ксенобиотиков), лизосома-льные мембраны (провоцируют аутолиз клеток)

Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция.

Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция, сопровождающееся существенным повышением его концентрации в цитоплазме клетки, ле-жит, как полагают, в основе механизма клеточной гибели при различных патологических состояниях, в том числе при острых отравлениях. Цито-токсическое действие самых разных токсикантов (цианидов, четыреххло-ристого углерода, свинца, органических соединений олова и ртути, алки-лирующих агентов, диоксина и т. д.), как полагают, хотя бы отчасти связано с повышением уровня кальция внутри клеток.

В норме низкая концентрация кальция в цитоплазме подцерживается энергозависимыми механизмами его активного удаления из клетки и компартментализашш в клеточных органеллах.

Нарушение механизмов поддержания гомеостаза внутриклеточного кальция, как это видно из представленной схемы обмена иона, может стать следствием:

* повреждения биологических мембран и усиления их проницае-мости для ионов;

* нарушения биоэнергетики клетки, приводящего к истощению запасов макроэрогов;

* изменения функционального состояния белковых комплексов (в том числе пугем действия на соответствующие рецепторы), образующих каналы для Са2+.

Повреждение цитоскелета. Кальций вовлечен в процесс поддержания структуры цитоскелета че-Рез ряд Са2+-связывающих протеинов и Са2+-зависимых энзимов, обес-печивающих ассоциацию белков цитоскелета с белками плазматической мембраны. Во-первых, стойкое увеличение концентрации кальция в ци-тозоле разрушает комплекс актина микрофиламентов с а-актинином, елком, связывающим микрофиламенты цитоскелета с белками плазма-тической мембраны. Во-вторых, Са2+ активирует протеазы (см. ниже), которые могут расщеплять актин-связывающие белки, разрушая тем са-^ьщ места прикрепления филаментов цитоскелета к клеточной мембра-Не- Отщепление цитоскелета от мембраны приводит к ослаблению фиксации последней и ее «вскипанию», что и наблюдается при действии различных токсикантов на клетки.

Активация фосфолипаз. Эти энзимы широко представлены в различ-ных клетках. Особое значение имеют фосфолипазы А2, основная функ-ция которых состоит в удалении из мембран поврежденных фосфолипи-дов путем отщепления жирных кислот, подвергшихся пероксидации. Фосфолипазы А2 являются Са2+- и кальмодулин-зависимыми энзимами и, следовательно, чувствительными к повышению кальция в цитоплазме. При интоксикациях стимуляция фосфолипаз избыточным кальцием при-водит к усилению разрушения фосфолипидов мембран и повреждению клеток.

Активация протеаз. К числу протеаз с оптимумом активности в облас-ти нейтральных значений рН относятся АТФ-зависимые и Са2+-зависи-мые (кальпаины) протеазы. Кальпаины присутствуют практически во всех клетках млекопитающих. Они локализуются вне лизосом, в мемб-ранных структурах в форме неактивного комплекса с ингибиторными протеинами (кальпастатины). Основные функции кальпаинов — репара-ция цитоскелета и клеточных мембран, разрушение рецепторных протеи-нов и их обновление, активация некоторых энзимов, участие в процессах митоза. Неуправляемая активация кальпаинов кальцием приводит к по-вреждению микрофиламентов цитоскелета и гибели клеток.

Активация эндонуклеаз. При завершении клеткой жизненного цикла активируется процесс «программированной» физиологической клеточ-ной гибели — апоптоз. На ранних этапах в апоптотической клетке прояв-ляются морфологические изменения: «вскипание» клеточной и ядерной мембран, угототнение органелл, конденсация хроматина. Биохимическим коррелятом процесса является активация эндонуклеаз, энзимов, расщеп-ляющих хроматин на фрагменты — олигонуклеосомы. Установлено, что кальций участвует в активации эндонуклеаз, а повышение его содержа-ния в цитоплазме значительно активирует процесс фрагментации ДНК. Активация эндонуклеаз может быть причиной гибели клеток печени, ми-окарда, почек и других органов при отравлениях многими химическими веществами.

В основе нарушения процессов синтеза белка, клеточного деления и передачи наследственной информации лежит повреждение токсикантами молекул ДНК, РНК и ферментов, участвующих в их синтезе и репарации.

Повреждение процессов синтеза белка и клеточного деления.1. Синтез ДНК, репликация: - изменение структуры (конформации) ДНК- нарушение процесса полимеризации ДНК- нарушение синтеза нуклеотидов- разрушение ДНК- нарушение процесса репарации ДНК- нарушение механизмов регуляции синтеза ДНК

2.Синтез РНК, транскрипция: - нарушение полимеризации РНК- нарушение процессии РНК- нарушение синтеза нуклеотидов- разрушение РНК- нарушение механизмов регуляции синтеза РНК

3.Синтез белка, трансляция: - нарушение организации и процессии рибосом и полисом- нарушение полимеризации аминокислот- нарушение образования аминоацетил-tРНК- нарушение формирования конформации белка и его третичной и четвертичной структур- нарушение механизмов регуляции трансляци

11. Раздражающее действие: классификация отравл и высокотоксичных в-в раздр действия, особенности токсического процесса

Раздражающим называется избирательное действие химических веществ на нервные окончания, разветвляющиеся в покровных тканях, сопровождающееся рядом местных и общих рефлекторных реакций и субъективно воспринимаемое, как неприятное чувство покалывания, жжения, рези, боли и т.д.

Раздражающее действие присуще огромному количеству веществ. К числу наиболее известных относятся галогены, альдегиды, кетоны, пары кислот, ангидриды кислот и др. Выраженность эффекта в каждом конкретном случае определяется строением токсиканта, его концентрацией и местом аппликации. К веществам с избирательным раздражающим действием можно отнести лишь те, для которых концентрация местного (раздражающего) действия в тысячи раз меньше среднесмертельной. Классическими представителями группы являются боевые и полицейские отравляющие вещества раздражающего действия.

К числу веществ с высокой раздражающей активностью, прежде всего, относятся: 1. Алифатические и ароматические галогенированные кетоны; 2. Производные нитрилов; 3. Ароматические мышьякорганические соединения; 4. Эфиры форбола и дитерпеновые эфиры; 5. Другие ароматические и гетероциклические соединения.

Патогенез:

Нервные структуры воспринимают, передают, отражают действие раздражающих веществ на покровные ткани. Первичным звеном в этой цепи являются чувствительные нейроны языкоглоточного, тройничного и блуждающего нервов при действии веществ на орган зрения, носоглотку, дыхательные пути. При контакте ядов с кожными покровами первичным центральным звеном восприятия нервной импульсации является сегментарный аппарат спинного мозга.

Наиболее крупные проводники обеспечивают проведение сигналов от мышечных веретен, восприятие чувства давления, прикосновения, а мелкие миелинизированные и немиелинизипрванные волокна являются проводниками температурной и ноцицептивной (от лат. noceus - вредный) чувствительности. Возникающие при контакте с раздражающими веществами эффекты являются следствием избирательного действия токсикантов на более тонкие, более уязвимые волокна. В высоких концентрациях вещества могут действовать на специализированные нервные окончания толстых волокон. Например тяжелое поражение адамситом приводит к раздражению рецепторов растяжения гладких мышц легочной ткани. Это сопровождается нарушением процессов регуляции акта вдох - выдох.

Действие:

- прямое (ингибирование арсинами SH-групп структурных белков и ферментов; действие капсаицина на ионные каналы возбудимой мембраны и т.д.), приводящее к нарушению метаболизма в нервных волокнах и их возбуждению;

- опосредованное активацией процессов образования в покровных тканях брадикинина, простогландинов, серотонина и других биологически активных веществ, которые вторично возбуждают окончания ноцицептивных волокон.

Сигналы, воспринимаемые чувствительными нейронами, передаются на нервные окончания желатинозной субстанции и чувствительного ядра спинного мозга (кожа), а также тройничного нерва (глаза, носоглотка, дыхательные пути) - первичных центров обработки информации, поступающей с периферии. Отсюда сигналы по нервным связям иррадиируют в вегетативные и двигательные ядра среднего и продолговатого отделов мозга. Возбуждение последних приводит к замыканию нервных цепей, ответственных за формирование безусловных рефлексов, лежащих в основе клиники поражения раздражающими веществами: блефароспазма, слезотечения, ринореи, саливации, (ядра лицевого и глазодвигательного нервов), чихания, кашля (ядра солитарного тракта), замедления сердечной деятельности, частоты дыхания, рефлекса Геринга - Бреейра (ядра блуждающего нерва, дыхательный и сосудодвигательный центр). Иррадиация нервного возбуждения из таламуса в структуры лимбики и экстрапирамидки при тяжелом поражении веществами лежит в основе двигательных и психических нарушений, наблюдаемых при поражении раздражающими ОВ. По таламокортикальному пути сигналы передаются в чувствительную зону коры головного мозга, где завершается интегративный процесс субъективного восприятия явлений, разыгрывающихся на периферии. Иррадиация возбуждения в коре приводит к потенцированию всех видов реакций структур головного мозга на поток импульсации, провоцируемой раздражением химическими веществами нервных окончаний.

В мозге имеется система, подавляющее такое восприятие. Она представлена рецепторными структурами, локализующимися на мембранах нейронов, участвующих в передаче болевых сигналов в ЦНС, и чувствительными к морфину и его аналогам. Эндогенными агонистами этих рецепторов является целая группа нейропептидов, обозначаемая как "опиопептины" (иногда используют термин "эндорфины" - эндогенные морфины). К этим веществам в частности относятся: мет-энкефалин, лей-энкефалин (пентапептиды), бета-эндорфин и т.д. К сожалению, активация этих рецепторов сопровождается не только анальгезией, но и эйфорическим эффектом, повышением тонуса и ригидностью скелетной мускулатуры, угнетением дыхания, развитием физической зависимости от морфина и его аналогов.

NB! (вопросы с 8 по 13)

Клеточный уровень:

- обратимые структурно-функциональными изменениями клетки (изменение формы, сродства к красителям, подвижности и т.д.);

- преждевременная гибель клетки (некроз, апоптоз);

- мутации (генотоксичность).

Орган или система органов:

- функциональные реакции (спазм гортани, кратковременное падение артериального давления, учащение дыхания, усиление диуреза, лейкоцитоз и т.д.);

- заболевание органа;

- неопластические процессами.

Целостный организм:

- болезни химической этиологии (интоксикации, отравления);

- транзиторные токсические реакции

- аллобиоз (аллергия, иммуносупрессия, повышенная утомляемость и т.д.);

- специальные токсические процессы (действие дополнительных веществ; в определенный период жизнедеятельности организма и т.д.) и характеризующимися продолжительным скрытым периодом (канцерогенез, эмбриотоксичность, нарушение репродуктивных функций и т.д.).

Экотоксическое:

- рост заболеваемости, смертности, числа врожденных дефектов развития, уменьшением рождаемости;

- нарушение демографических характеристик популяции (соотношение возрастов, полов и т.д.);

- падение средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией.

12. Пульмонотоксическое действие: классификация ОВ и высокотокс в-в пульмонологического действия. особенности токсического процесса, осн формы патологии дыхат сист химич этиологии.

Пульмонотоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем вызывать структурно-функциональные нарушения со стороны органов дыхания. Вещества, порог чувствительности к которым органов дыхания существенно ниже, чем других органов и систем, и клиника поражения которыми характеризуется нарушениями со стороны, прежде всего, органов дыхания, условно можно отнести к группе пульмонотоксикантов.

Классификация; галогены, ангидриды кислот( оксиды озота и серы), аммиак, галоген производные угольной к-ты(фосген, дифосген), галогенированые нитроалканы( хлорпикрин), галогенфториды( трехфтористый хлор), галогенсульфиды ( 5фтористая сера), галоген производные непредельных у.в. (перфтризобутилен), изоционаты, (метилизоционат)

Основные формы патологии дыхательной системы химической этиологии:

Острые ингаляционные поражения (по локализации поражения)

- Верхние дыхательные пути

Кашель, секреция слизи, бронхоспазм, умеренный отек дыхательных путей - защитные реакции на вредные воздействия.

При интенсивных воздействиях такие транзиторные токсические реакции перерастают в тяжелые патологические состояния.

- Глубокие дыхательные пути

Повреждение альвеолярного эпителия, эндотелия альвеолярных капилляров, альвеолярных макрофагов. Повреждение паренхимы легких приводит к развитию диффузной бронхиолярной обструкции вследствие отека, инфильтрации стенки бронхиол воспалительными клетками, а также выходу жидкости в просвет альвеол (отек легких). Повреждение макрофагов приводит к суперинфецированию и развитию химической пневмонии.

У некоторых может развиться состояние повышенной чувствительности к токсикантам, проявляющаяся синдромом реактивной дисфункции дыхательных путей (СРДП).

- Паренхима легких

Острые химические пневмонии, Отек легких, Острая дыхательная недостаточность

Хронические патологические процессы химической этиологии

Диффузный интерстициальный фиброз, Облитерирующий бронхиолит, Гигантоклеточные пневмонии, Канцерогенез

Аллергические и гиперреактивные заболевания легких

Профессиональная астма; синдром реактивной дисфункции дыхательных путей; экзогенный аллергический альвеолит; пневмокониоз;

фиброз, гранулематоз легких, вызываемый металлами, способными оказывать сенсибилизирующее действие.

Сайт депонирования ингалируемых газов определяется степенью их растворимости в тонком слое жидкости, выстилающей слизистую дыхательных путей и альвеолярный эпителий. Хорошо растворимые в воде вещества, например аммиак, диоксид серы преимущественно фиксируются верхним отделом дыхательных путей. По этой причине основной токсический эффект этих ксенобиотиков реализуется в верхних дыхательных путях, а ниже лежащие отделы поражаются лишь при очень высоких концентрациях. Напротив, плохо растворимые в воде вещества, такие как фосген, оксиды азота преимущественно поражают глубокие отделы лёгких. То есть, чем менее растворим газ в воде, тем выше его потенциал в плане поражения паренхимы легких. Водорастворимые вещества достигают глубоких отделов легких при дыхании через рот, что наблюдается при физической нагрузке, либо когда человек находится в бессознательном состоянии. В обоих случаях степень поражения паренхимы лёгких токсикантами, при прочих равных условиях, увеличивается. На депонирование частиц в лёгких оказывают влияние различные факторы. Среди них: анатомические особенности дыхательной системы (см. выше), характеристика аэрозоля, характер дыхания. Решающим фактором является размер частиц. Частицы диаметром более 50 мкм практически не проникают в дыхательные пути, до 10 мкм - оседают преимущественно в носоглотке (более 80%), 0,5 - 3 мкм - преимущественно в глубоких дыхательных путях и альвеолах (около 80%). Более мелкие частицы, как правило, не задерживаются в лёгких (минимальная задержка отмечается при диаметре частиц 0,25 - 0,30 мкм). Высокодисперсные аэрозоли (диаметр частиц менее 0,1 мкм) ведут себя практически как газы. Клиренс частиц оказывается определяющим в токсических эффектах ингалируемых агентов. Под клиренсом в данном случае понимают элиминацию частиц из организма или перемещение их в другие органы после первичного депонирования в дыхательных путях. В целом, частицы, хорошо растворимых в воде веществ, и газы абсорбируются эпителиальным слоем и затем проникают в кровь. Клиренс нерастворимых веществ зависит от того, где абсорбированы частицы. Если максимум абсорбции осуществляется в носоглотке и крупных воздухоносных путях, эпителий которых имеет микроворсинки (см. выше), частицы удаляются с помощью восходящего мукоцилиарного тока в полость рта, откуда поступают в желудочно-кишечный тракт. На уровне альвеол, где цилиарный эпителий отсутствует, клиренс частиц осуществляется макрофагами. Эти клетки ответственны за удаление и нейтрализацию частиц, попадающих в дыхательные пути. Они захватывают аэрозоль, а затем мигрируют в лимфатическую систему или к верхним дыхательным путям. Вследствие этого любое вещество, влияющее на количество макрофагов в лёгких или их функциональную активность, изменяет чувствительность дыхательной системы к патогенным факторам. Этапы взаимодействия макрофагов с частицами, следующие: хемотаксис, адгезия частиц к фагоциту, фагоцитоз частиц, образование первичных лизосом, слияние их со вторичными лизосомами, разрушение частиц. Повреждение защитных механизмов легких возможно при повреждении токсикантом любого из этих этапов.

13. Общеядовитое действие: определение, классификация по преимущественным механизмам, формы токсического процесса (на уровне клетки, органов и систем, целостного организма).

Общеядовитые - токсичные вещества, способные специфически нарушать процессы биоэнергетики, вызывая острое энергетическое голодание организма.

- яды крови (гемолитики; яды гемоглобина – сернистый ангидрид, оксид углерода);

- тканевые яды (ингибиторы ферментов дыхательной цепи – цианиды, сероводород, нитрилы; разобщители окисления и фосфорилирования – динитрофенол; истощающие запасы субстратов для процессов биоокисления – этиленхлоргидрин); острое нарушение энергетического обмена (блокировка цикла трикарбоновых кислот, нарушение механизмов фосфорилирования и т.д.)

Токсический эффект общеядовитых:

- характерное проявление тяжелых интоксикаций - кома-отек мозга-гипоксические судороги, приводящие к остановке дыхания и сердечной деятельности;

- общий результат токсоэффекта - формирование острого энергетического дефицита;

- отсутствие цианоза, розовая окраска кожи и слизистых (для большинства токсикантов);

- одинаковая динамика развития интоксикации (острая, острейшая) для большинства токсикантов;

Механизмы действия:

- нарушение транспорта кислорода кровью;

- разрушение эритроцитов;

- изменение структуры и функции гемоглобина;

- нарушение способности тканей эффективно использовать кислород в процессе биологического окисления;

Процессы, запускающие патологические механизмы:

- блокада ферментов энергообмена;

- разобщение окислительного фосфорилирования;

- нарушение мембран митохондрий;

- активация свободно-радикального и перекисного окисления липидов в митохондриях, в эритроцитах;

Патогенез токсического процесса. Механизм действия

Нервные структуры воспринимают, передают, отражают действие раздражающих веществ на покровные ткани.

Первичным звеном в цепи событий, развивающихся при действии веществ на орган зрения, носоглотку, дыхательные пути, являются чувствительные нейроны тройничного, блуждающего и язы ко глоточного нервов. При контакте ядов с кожными покровами первичным звеном восприятия раздражения являются нервные окончания чувствительных нейронов сегментарного аппарата спинного мозга.

Чувствительные волокна в зависимости от их диаметра и скорости проведения нервного импульса подразделяются на две группы: миелини-зированные А_а__б-волокна (диаметр волокна: 1—20 мкм, скорость проведения импульса: 4—120 м/с) и немиелинизированные С-волокна (диаметр волокна: 0,3—1,5 мкм, скорость проведения импульса: 2—4 м/с). Наиболее крупные проводники (А^) обеспечивают проведение сигналов от мышечных веретен, восприятие чувства давления, прикосновения, а мелкие миелинизированные (А§) и немиелинизированные (С) волокна являются проводниками температурной и ноцицептивной (от лат. noceus — вредный) чувствительности. Возникающие при контакте с раздражающими веществами эффекты, по-видимому, являются следствием избирательного действия токсикантов на более тонкие и, следовательно, более уязвимые волокна. В высоких концентрациях вещества могут действовать и на специализированные нервные окончания толстых А-волокон. Например, тяжелое поражение адамситом приводит к раздражению рецепторов растяжения гладких мышц легочной ткани. Это сопровождается нарушением процессов регуляции акта вдох-выдох. Специализированный рецепторный аппарат, воспринимающий раздражение и боль, до настоящего времени в покровных тканях не обнаружен. По-видимому, в коже и слизистых оболочках просто рассеяны нервные окончания ноци-цептивных волокон.

Возможны два механизма действия химических веществ на нервные окончания:

· прямое (ингибирование арсинами SH-групп структурных белков
и ферментов; действие капсаицина на ионные каналы возбуди
мой мембраны и т. д.), приводящее к нарушению метаболизма в
нервных волокнах и их возбуждению;

· опосредованное — через активацию процессов образования в по
кровных тканях брадикинина, простагландинов, серотонина и
других биологически активных веществ, которые вторично воз
буждают окончания ноцицептивных волокон

Сигналы, воспринимаемые чувствительными нейронами, передаются на нервные окончания желатинозной субстанции и чувствительные ядра спинного мозга (кожа), ядра тройничного и языкоглоточного нервов (глаза, носоглотка, дыхательные пути) — первичные центры обработки информации, поступающей с периферии. По существующим представлениям, передатчиком нервных импульсов в синапсах здесь является полипептид — субстанция Р. Отсюда сигналы по нервным связям иррадиируют в вегетативные и двигательные ядра среднего и продолговатого отделов мозга. Возбуждение последних приводит к замыканию нервных цепей, ответственных за формирование безусловных рефлексов, лежащих в основе клинической картины поражения раздражающими веществами — блефароспазма, слезотечения, ринореи, саливации (ядра лицевого и глазодвигательного нервов), чихания, кашля (ядра со-литарного тракта), замедления сердечной деятельности, частоты дыхания (ядра блуждающего нерва, дыхательный, сосудодвигательный цент-ры). В 1870 г. Кречмер описал рефлекс, формирующийся при раздражении (в том числе химическими веществами, например, аммиаком) верхних дыхательных путей. Проводниками сигнала являются обонятельный, тройничный и язы ко глоточный нервы. Раздражение окончаний нервов приводят к немедленной реакции, проявляющейся апноэ, бра-дикардией, падением, а затем подъемом артериального давления. Аллен в 1928 г. показал наличие этого рефлекса у человека. Раздражение нервных окончаний глубоких дыхательных путей инициирует кашель. Наличие этого рефлекса при ингаляции токсикантов у человека описано Салем и Авиадо в 1974 г. В 1868 г, Герингом и Брейером описан рефлекс, регулирующий глубину и частоту дыхания. Проводником рефлекса является блуждающий нерв. Нервные окончания, залегающие в легочной ткани, раздражаются при ее растяжении. Поток нервных импульсов в дыхательный центр служит сигналом для прерывания акта вдоха и инициации выдоха. Спадание легочной ткани приводит к прекращению импульсации и возобновлению вдоха. При раздражении нервных окончаний акт вдоха прерывается раньше, чем в норме. Это приводит к учащенному, поверхностному дыханию.

При воздействии в высоких концентрациях и у чувствительных лиц ингаляция раздражающих веществ может приводить к выраженному и стойкому бронхоспазму. Причина явления — активируемое токсикантами высвобождение в легочной ткани бронхоспастических аутокоидов. Тучные клетки и лейкоциты высвобождают гистамин, серотонин, адено-зин, факторы агрегации тромбоцитов (ФАТ) и другие биологически активные вещества, вызывающие спазм гладкой мускулатуры бронхов.

Аксоны нейронов желатинозной субстанции и ядра тройничного нерва, идущие в составе спиноталамического тракта и медиальной петли, обеспечивают передачу сигналов в латеральный отдел таламуса — центр дальнейшей обработки информации. Таламус тесно связан со структурами экстранирамидной и лимбической систем (как полагают, системой глутамат-чувствительных нейронов). Иррадиация нервного возбуждения из таламуса в эти структуры при тяжелом поражении веществами лежит в основе двигательных и психических нарушений, наблюдаемых при поражении раздражающими ОБ.

По таламокортикальному пути сигналы передаются в чувствительную зону коры головного мозга, где завершается интегративный процесс субъективного восприятия явлений, разыгрывающихся на периферии. Иррадиация возбуждения в коре приводит к потенцированию всех видов реакций структур головного мозга на поток импульсации, провоцируемой раздражением химическими веществами нервных окончаний.

Наряду со структурами, обеспечивающими восприятие, проведение и отражение ноцицептивного чувства (в форме безусловных, условных рефлексов и субъективного ощущения), в мозге имеется система, подавляющая это восприятие. Чувствительность людей к веществам раздражающего действия может быть существенно понижена медикаментозной активацией этой системы.

Система подавления болевого чувства представлена рецепторными структурами, чувствительными к морфину и его аналогам (группе наркотических анальгетиков), локализующимися на мембранах нейронов, участвующих в передаче болевых сигналов в ЦНС. Наивысшая плотность рецепторов системы подавления болевой чувствительности обнаружена в ядрах заднего рога спинного мозга, рострально-вентральной части про-долговатого мозга, голубом пятне продолговатого мозга, околоводопроводном веществе (центральной серой субстанции) среднего мозга, ядрах таламуса и гипоталамуса и т. д. Интересно, что указанные области являются основными участками локализации в ЦНС тел норадренергических, дофаминергических и серотонинергических нейронов.

Эндогенными агонистами этих рецепторов является целая группа нейропептидов, обозначаемая как «оииопептины» (иногда используют термин «эндорфины» — эндогенные морфины). К этим веществам, в частности, относятся: мет-энкефалин, лей-энкефалин (пентапептиды), р-эндорфин и т. д. Опиопептины активируют ц-, 5-, к-, а-опиорецепторы и тем самым подавляют восприятие боли. Наибольшую роль в антиноци-цептивном действии играют ц- и 5-рецепторы (каждый тип рецепторов имеет подтипы, например, щ, ц₂ и т. д.). Активация этих рецепторов сопровождается не только аналгезией, но и эйфорическим эффектом, повышением, тонуса и ригидностью скелетной мускулатуры (кататониче-ский эффект), угнетением дыхания, что затрудняет использование агони-стов опиорецепторов (как морфина, так и его аналогов) в качестве средств медицинской защиты. Существуют вещества, в 1000 раз превосходящие морфин по способности возбуждать опиорецепторы, например, производные фенилпиперидина (фентанил, суфентанил) и бензимидазо-ла (этонитазен, кдонитазен). Не исключена возможность применения таких веществ в военных или полицейских целях.

14. Цитотоксическое действие. Классификация отравляющих и высокотоксичных веществ цитотоксического действия. Особенности токсического процесса. Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели. В основе такого действия лежит прямое или опосредованное иными механизмами поражение внутриклеточных структур, сопровождающееся грубыми нарушениями генетического аппарата клеток и клеточных мембран, процессов синтеза белка и других видов пластического обмена. Следует отметить, что практически любая тяжелая интоксикация в той или иной степени сопряжена с повреждением клеток различных типов. Однако часто повреждение носит вторичный характер (в результате стойкого нарушения токсикантами или продуктами их метаболизма гемодинамики, газообмена, кислотно-основного состояния, ионного состава внутренней среды организма и т. д.) либо проявляется при воздействии химических соединений на клетку лишь в очень высоких дозах (на фоне уже развившихся иных признаков поражения). Вместе с тем существуют вещества, цитотоксическое действие которых обусловлено прямой атакой ксенобиотика на структурные элементы клетки и является основным в профиле вызываемого ими токсического процесса. Такие вещества можно отнести к группе цитотоксикантов. К числу наиболее токсичных представителей цитотоксикантов относятся:

1. Металлы: мышьяк; ртуть и др.2. Элементорганические соединения: сероорганические соединения (галогенированные тиоэфиры: сернистый иприт);азоторганические соединения (галогенированные алифатиче-ские амины и некоторые аминосоединения жирного ряда: азотистый иприт, этиленимин); мышьякорганические соединения (галогенированные алифати-ческие арсины: люизит); органические окиси и перекиси (этиленоксид) и др.

15.Нейротоксическое действие. Классификация отравляющих и высокотоксичных веществ нервно-паралитического действия. Особенности токсического процесса

Нейротоксичность — это способность химических веществ, действуя на организм, вызывать нарушение структуры и/или функций нервной системы.

Нейротоксиканы - вещества, для порог чувствительности нервной системы которых существенно ниже, чем других тканях.

Условно нейротоксиканты можно разделить на две группы:

1. Вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны центрального и периферического отделов нервной сис-мы

2. Вызывающие органические повреждения нервной системы.

I. Вещества, вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны нервной системы

Представители рассматриваемой группы избирательно повреждают меха-низмы проведения и передачи нервного импульса.

Выделяют две группы:

1. Нервно-паралитического действия.

2. Психодислептического действия.

К числу ОВТВ нервно-паралитического действия можно отнести:

1. Фосфорорганические соединения (зарин, зоман, УХ, фосфакол, армин, карбофос, дихлофос и др.).

2. Производные карбаминовой кислоты (пропуксор, альдикарб, диоксакарб и др.).

3. Бициклофосфаты (бутилбициклофосфат, изопропилбицикло-фосфат и др.)-

4. Производные гидразина (гидразин, диметилгидразин и т. д.).

5. Сложные гетероциклические соединения (тетродотоксин, сакситоксин, норборнан и др.)-

6. Белковые токсины (ботулотоксин, тетанотоксин)

Современные нервно-паралитические ОВТВ различаются особенностями токсического действия. Часть веществ при тяжелых интоксикациях вызывают развитие судорожного синдрома, комы и гибель пострадавшего от остановки дыхания и сердечной деятельности. Другие — первично вызывают паралич произвольной мускулатуры, в том числе и дыхательной, и гибель от асфиксии.

Классификация нервно-паралитических ОВТВ:

По основному проявлению тяжелой интоксикации

1 Судорожного Действия: ФОС, карбаматы, бициклофосфаты, норборнан, тетанотоксин, гидразиноиды

2. Паралитического действия:

сакситоксин, тетродотоксин, ботулотоксин

По скорости формирования токсического процесса

1. Быстрого действия (скрытый период — минуты): ФОС, карбаматы, бициклофосфаты, норборнан, сакситоксин, тетродотоксин, гидразиноиды

2. Замедленного действия (скрытый период — часы-сутки): ботулотоксин, тетанотоксин

Возможные общие механизмы генерации судорожного синдрома

Активация процессов возбуждения

-прямая активация возбудимых мембран нервных клеток;

-активация постсинаптических рецепторов возбуждающих нейромедиаторов;

-увеличение количества возбуждающего нейромедиатора, высвобождающегося в синаптическую щель при прохождении нервного импульса;

-пролонгация действия возбуждающего нейромедиатора вследствие угнетения механизмов его разрушения или обратного захвата;

-повышение чувствительности постсинаптических рецепторов к возбуждающему нейромедиатору;

-снижение потенциала покоя постсинаптических мембран клеток

Угнетение процессов торможения

-блокада постсинаптических рецепторов тормозных нейромедиаторов;

-уменьшение количества тормозного нейромедиатора, высвобождающегося в синаптическую щель при прохождении нервного импульса;

-блок высвобождения тормозного нейромедиатора;

-понижение чувствительности постсинаптических рецепторов к тормозному нейромедиатору;

-сокращение продолжительности действия тормозного нейромедиатора в результате активации механизмов разрушения и реаптейка

Ингибиторы холинэстеразы (непрямые холиномиметики), ГАМК-литики и вещества, блокирующие синтез ГАМК и ее высвобождение в синаптическую щель, инициируют при тяжелых интоксикациях судорожный синдром. Вещества, угнетающие высвобождение ацетилхолина и блокирующие Nа-ионные каналы возбудимых мембран, вызывают паралич произвольной мускулатуры.

Классификация нервно-паралитических ОВТВ в соответствии с механизмами токсического действия на организм

I Действующие на холинореактивные синапсы

1.1. Ингибиторы холинэстеразы: ФОС, карбаматы

1.2. Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина: ботулотоксин

2. Действующие на ГАМК-реактивные синапсы

2.1. Ингибиторы синтеза ГАМК: производные гидразина

2.2. Антагонисты ГАМК (ГАМК-литики): бициклофосфаты, норборнан

2.3. Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК: тетанотоксин

3. Блокаторы Nа-ионных каналов возбудимых мембран: тетродотоксин, сакситоксин

Отравляющие и высокотоксичные вещества судорожного действия

1). Конвульсанты, действующие на холинореактивные синапсы

Наиболее уязвимыми для действия высокотоксичных веществ являют-ся этапы выделения ацетилхолина в синаптическую щель, взаимодействия медиатора с холинорецепторами и разрушения его энзимом АХЭ. Перевозбуждение центральных холинергических механизмов может приводить к развитию судорожного синдрома. Наибольшей активностью в этом плане обладают ингибиторы АХЭ, способные проникать через гематоэнцефалический барьер (ФОС, карбаматы). Перевозбуждение периферических холинореактивных структур этими токсикантами сопровождается существенным, порой не совместимым с жизнью, нарушением функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем.

Фосфорорганические соединения нашли применение как инсектици-цы (хлорофос, карбофос, фосдрин, лептофос и др.), лекарственные пре-параты (фосфакол, армин и т. д.). Наиболее токсичные представители группы приняты на вооружение армий целого ряда стран в качестве бое-вых отравляющих веществ (зарин, зоман, табун, УХ). Поражение ФОС июдей возможно при авариях на объектах по их производству, при при-менении в качестве ОВ или диверсионных агентов.

Основные проявления интоксикации

Симптомы интоксикации ФОС при ингаляционном поражении раз-виваются значительно быстрее, чем при поступлении через рот или кожу.

При ингаляции ФОВ смерть может наступить в течение 1—10 мин по-сле воздействия. В случае поступления ОВТВ с зараженной пищей симп-томы интоксикации развиваются в течение 0,5 ч. Резорбция с поверхно-сти кожи действующей дозы высокотоксичных веществ происходит в течение 1 — 10 мин, однако скрытый период может продолжаться в тече-ние 0,5-2 ч.

ФОС оказывают местное и резорбтивное действие. Подавляющее боль-шинство развивающихся эффектов является следствием перевозбуждения мускарин- и никотинчувствительных холинергических синапсов цент-ральной нервной системы и периферии.

Местное действие проявляется функциональными изменениями орга-нов на месте аппликации: возникновением миоза и гиперемии конъюнк-тивы при контакте яда со слизистой оболочкой глаза; гиперемией слизи-стой оболочки носа и ринореей — при проникновении ФОС ингаляцион-ным путем; тошнотой, рвотой, спастическими болями в области живо-та — при попадании ядов внутрь; фибрилляцией подлежащих мышечных групп, пилоэрекцией и выделением капелек пота на зараженном участке кожи. Однако все явления непродолжительны и в конечном итоге не определяют тяжести интоксикации.

Резорбтивное действие ФОС всегда сопровождается нарушениями со стороны ЦНС, жизненно важных органов и систем: дыхательной, сердеч-но-сосудистой, а также желудочно-кишечного тракта и др. Продолжите-льность этих нарушений и степень их выраженности зависят от количест-ва яда, попавшего в организм, и в известной степени, — от путей проникновения. Интоксикации могут быть легкими, средней степени тя-жести и тяжелыми.

При отравлении легкой степени обычно наблюдаются возбуждение, бессонница, головные боли, галлюцинации, чувство страха, апатия, де-прессия, легкий тремор. Зрачки сужены (при поражении незащищенного человека ФОС в парообразной или аэрозольной форме). При этом нару-шается зрение, особенно в темноте. Появляются головная боль, затрудне-ние при дыхании, тошнота и другие диспептические явления. Во«н-но-профессиональная работоспособность отравленного временно утра-чивается. Пострадавший нуждается в оказании медицинской помоши. Сроки врачебного наблюдения за пораженным — от нескольких часов до 5—7 сут.

При отравлении средней степени тяжести возникают приступы удушья напоминающие тяжелые приступы бронхиальной астмы. Поэтому такие формы отравления определяются как бронхоспастические. ПристудйаЕйашкшз-гашм^^

пы, как пРавило> возобновляются через каждые 10—15 мин, но и в проме-жугках между ними дыхание остается затрудненным. Отмечается усилен-ная секреция бронхиальных, слюнных и потовых желез. Отчетливо выра-*ено повышение артериального давления. Отравление нередко сопровож-дается рвотой, поносом и схваткообразными болями в области живота. Наблюдаются фибриллярные подергивания мышц, в особенности жева-тельных. Чаще сознание сохранено, но чувство страха, возбуждение, эмо-циональная лабильность нарушают критическое восприятие окружаю-щей обстановки. Зрачки резко сужены. Симптомы интоксикации отмеча-ются в течение 2-3 сут и более. К последствиям отравления средней сте-пени тяжести можно отнести сохраняющуюся в течение 2—3 нед эмоцио-нальную неустойчивость, вегетативную лабильность, мышечную сла-бость, нарушения функций желудочно-кишечного тракта и другие при-знаки астено-вегетативного синдрома.

При тяжелых поражениях развивается судорожный синдром, который протекает на фоне полной утраты сознания. Если отравление не заканчи-вается летальным исходом от остановки дыхания в первые 10—30 мин, развивается кома. Кожа бледная, влажная, с резко выраженным акроциа-нозом. Наблюдается непрекращающаяся фибрилляция всех групп мышц, тремор. Дыхание дезорганизовано из-за периодически возникающих приступов удушья. Также отмечаются гипотензия и брадикардия. Зрачки сужены (однако миоз может сменяться мидриазом), реакция зрачков на свет отсутствует. Периодически возникают повторные приступы клони-ко-тонических судорог. Изо рта и носа выделяется пенистая жидкость. Наблюдаются непроизвольные мочеиспускание и дефекация, а в особо тяжелых случаях — развивается полная арефлексия. Смерть может насту-пить в течение ближайших часов или первых суток после начала отравле-ния от остановки дыхания, реже — сердечной деятельности. При благо-приятном исходе на протяжении длительного времени (1,5—2 мес и более) у таких пораженных сохраняются общая слабость, астенизация, повышенная раздражительность, нарушение сна, устрашающие сновиде-ния, головокружение, головная боль и другие невротические расстройст-ва, составляющие астенический симптомокомплекс. Нередко, особенно при поражении зоманом или длительно персистирующими в организме отравленного ФОС, в периоде выздоровления у пострадавших развива-ются признаки нейропатий (нарушения кожной чувствительности, мы-шечная слабостъ, как правило, дистальных групп мышц). Кроме того, мо-гут возникать пневмония, острая сердечно-сосудистая недостаточность (причина поздней гибели), нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, расстройство стула, боли в эпигастральной области), печени и почек.

Карбаматы- физостигмин, идентифицирован как алкалоид — производное карбаминовой кислоты.

Основные проявления интоксикации

Проявления токсического процесса при остром отравлении карбама-тами, закономерности и механизмы его развития чрезвычайно напомина-ют поражение ФОС. Основная особенность действия токсикантов (в сравнении с ФОС) — меньшая продолжительность развивающихся нару-шений. Так, при внесении физостигмина в конъюнктивальный мешок глаза спазм аккомодации регистрируется в течение не более 2 ч.

При приеме веществ через рот наблюдаются усиление перистальтики кишечника, схваткообразные боли в области живота, тошнота, рвота, по-нос. При ингаляционном поражении первые симптомы — чувство стес-нения в груди, затруднение дыхания, обусловленное бронхоспазмом и гиперсекрецией бронхиальных желез. При резорбции высоких доз токси-кантов симптоматика усиливается. Проникающие через ГЭБ вещества вызывают психоэмоциональные нарушения — сначала возбуждают, а затем угнетают дыхательный и сосудо-двигательный центры — подъем артериального давления сменяется его падением, возможна остановка дыхания. Эффекты обусловлены не только способностью веществ акти-вировать холинергические механизмы мозга, но и действовать на рефлек-согенную зону синокаротидного клубочка. Как и при отравлении ФОС, наблюдаются фасцикулляции мышечных групп. Проявлением тяжелого поражения карбаматами является судорожный синдром. Если в течение нескольких часов не развивается летальный исход, состояние пострадав-шего относительно быстро улучшается.

2). Конвульсанты, действующие на ГАМК-реактивные синапсы

ГАМК — нейромедиатор в тормозных межнейрональных синапсах ЦНС животных и человека. Конвульсанты, действующие на ГАМК-ергический синапс, либо бло-кируют синтез ГАМК (производные гидразина и др.) и ее высвобождение (тетанотоксин) в синаптическую щель, либо являются физиологически-ми антагонистами нейромедиатора, взаимодействующими с ГАМК-ре-цепторами (ГАМК-литики).

Ингибиторы синтеза ГАМК

К числу веществ, угнетающих синтез ГАМК, принадлежат прежде всего ннгибиторы декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК), в частности антагонисты пиридоксальфосфата (коэнзим ДГК). По большей части это производные гидразина. Гидразин применяется в производстве лекарств, пластмасс, резин, инсектицидов, взрывчатых веществ, в качестве консерванта и как компо-нент ракетного топлива.

Физико-химические свойства. Токсичность. Гидразин — бесцветная маслянистая жидкость с запахом аммиака. Ле-туч. Плотность пара в 1,1 раза выше плотности воздуха. Вещество хорошо растворяется в воде. Водные растворы обладают свойствами оснований. Разлагается при нагревании. Гидразин и его производные (монометил-гидразин и диметилгидразин) — легковоспламеняющиеся вещества; го-рят с образованием высокотоксичных летучих нитросоединений.

Летальная доза гидразина для грызунов при введении в желудок состав-ляет около 60 мг/кг, диметилгидразина — 33 мг/кг. При ингаляции паров в течение 4 ч смертельной является концентрация гидразина 0,32 г/м3, ди-метилгидразина — 0,11 г/м3 (в 200—500 раз менее токсичны, чем зарин).

Основные проявления интоксикации Пары гидразина вызывают сильное раздражение слизистых оболочек глаз, дыхательных путей. При тяжелых поражениях возможно развитие токсического отека легких, токсической пневмонии. Жидкий гидразин (в эпицентре аварии) при попадании на кожу или глаза вызывает химиче-ский ожог ткани и сопутствующие этому общие реакции организма Местное действие на покровные ткани диметилгидразина выражено зна-чительно слабее.

При резорбции гидразина к проявлениям местного действия токси-кантов присоединяются признаки поражения ЦНС, крови, печени и по-чек. Симптоматика отравления развивается спустя 30—90 мин от начала воздействия.

При легкой интоксикации (наиболее вероятная форма поражения в зоне химического заражения) появляются беспокойство, возбуждение чувство страха, бессонница. Нарушение работоспособности в течение су-ток и более.

При поступлении в организм в дозах, близких к смертельным, веще-ства вызывают тошноту, рвоту, нарушение сознания, клонико-тониче-ские судороги, приступы которых чередуются с периодами ремиссии. У пострадавших развивается коматозное состояние на фоне нарушений функций сердечно-сосудистой системы (брадикардия, коллапс). По вы-ходе из комы наблюдается психоз с бредом, слуховыми и зрительными галлюцинациями. Состояние психоза может продолжаться в течение не-скольких дней.

Характерным проявлением интоксикации являются метгемоглобине-мия, гемолиз (метгемоглобинообразование более характерно для арильных производных гидразина, например фенилгидразина). Максимум снижения содержания эритроцитов в крови отмечается к 10-м сут.

Достаточно часто встречающимся проявлением острой интоксикации гидразином является отсроченное во времени поражение печени и почек в форме острого токсического гепатита и токсической нефропатии. В эк-сперименте у животных, отравленных гидразином в высоких дозах, отме-чаются жировое перерождение печени, некроз эпителия проксимального отдела извитых канальцев почек. Изменения со стороны внутренних ор-ганов развиваются через 48 и более часов после поступления яда в орга-низм.

Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК

Тетанотоксин— физиологически активное вещество (ФАВ), экзотоксином микроорганизма, вызывающего ин-фекционное заболевание «столбняк».

Боевое применение тетанотоксина маловероятно. Это вещество мо-жет рассматриваться лишь в качестве возможного диверсионного агента.

Основные проявления интоксикации

После воздействия скрытый период может продолжаться от несколь-ких часов до 3 и более суток. Вслед за общими проявлениями недомога-ния (головная и мышечная боль, лихорадка, повышение потливости, слабость, сонливость) развиваются возбуждение, чувство страха, тризм жевательной мускулатуры, а затем приступы клонико-тонических судо-рог. Захватываются мышцы спины, конечностей, возникает опистотонус. Приступы судорог провоцируются внешним звуковым и тактильным раздражением, Выраженность судорожных приступов столь велика, что порой приводит к разрывам мышц, компрессионному перелому позво-ночника. Сознание, как правило, сохранено. Поэтому субъективно ин-токсикация переносится крайне тяжело. Стойкое сокращение дыхатель-ных мышц, диафрагмы и мышц гортани может привести пострадавшего к смерти от асфиксии.

Антагонисты ГАМК

Антагонисты у-аминомасляной кислоты (ГАМК-литики), взаимодейст-вуя с различными сайтами связывания на ГАМКд-рецепторах, либо эк-ранируют их, либо изменяют чувствительность к нейромедиатору. Это приводит к деполяризации возбудимых мембран и повышению чувстви-гельности многочисленных популяций нервных клеток к возбуждаю-щим воздействиям. Развивается активация, а затем и гиперактивация структур мозга, сопровождающаяся глубоким нарушением функций ЦНС, а в случаях тяжелого поражения судорогами и смертью.

К числу ГАМК-литиков относятся вещества самого разного строения. Здесь и алкалоиды растительного происхождения (бикукуллин), и безазо-гистые растительные вещества (пикротоксин), а также многочисленные синтетические соединения: дисульфотетразоадамантан (ДСТА), норбор-нан, силатраны, бициклофосфаты

Бицикпические фосфорорганические соединения (БЦФ)

Не обладают антихолинэстеразной активно-стью, но вызывающих приступ судорог и гибель (бициклофосфаты, бициклофосфоротионаты и бициклофосфиты).

Основные проявления интоксикации

Признаки отравления БЦФ и БЦК изучались на лабораторных жи-ютных. Поскольку проявления интоксикации различными ГАМК-ли-иками достаточно близки, для характеристики поражения можно испо-ъзовать также результаты немногочисленных клинических наблюдений [юдей, отравленных аналогами рассматриваемых веществ, в частности шкротоксином и др.

БЦФ не обладают выраженным местным действием. Эффекты раз-!иваются после резорбции веществ в кровь и поступления их в ЦНС. ^крытый период редко превышает 30 мин. На центральную нервную си-;тему ГАМК-литики действуют возбуждающим образом. Первым при-;наком отравления является повышение рефлекторной деятельности. ^силивается дыхание, возникает тошнота, возможна рвота. Появляются >еспокойство, чувство страха, возбуждение, иногда с галлюцинациями. Этмечается напряженность различных групп мышц, дрожание конечно-;тей. Температура тела повышается. Такое состояние может продолжа-ъся в течение нескольких часов и более и сопряжено с полной утратой |,ееспособности.

Если доза вещества близка смертельной, спустя несколько минут от начала интоксикации формируется состояние повышенной судорожной готовности — внешние раздражители (прикосновение, звук и т. д.) про-воиируют ризус. Пострадавший падает на бок. Развиваются тонические судороги, опистотонус. На фоне судорог дыхание останавливается. Лицо становится цианотичным. Зрачки расширены (реже сужены). Возможны непроизвольные мочеиспускание и дефекация. В таком положении по-страдавший находится 1—2 мин, затем приступ прекращается, мускулатура расслабляется. Восстанавливается дыхание. В межсудорожном периоде выявляются некоторый подъем артериштьного давления, брадикардия. Че-рез непродолжительное время приступ повторяется. При первых судорож-ных припадках сознание сохранено, затем, после нескольких судорожных приступов, наблюдается переход в ступорозное состояние и потеря созна-ния. Через 5—10 припадков наступает смерть от асфиксии, нарушения сер-дечной деятельности, резкого падения артериального давления.

Среди ГАМК-литиков особенностью токсического действия обладает 2,2-ди(трифторметил)-3,3-дициано-5,6-дихлорнорборнан (норборнан) — один из самых токсичных синтетических конвульсантов.

Норборнан — кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, оказывает эффект при всех способах введения. Видовая чувствитель-ность к нему выражена слабо. Среднелетальная доза — 0,07—0,2 мг/кг. Интоксикация веществом характеризуется растянутой во времени клинической картиной. Так, при подкожном введении эксперименталь-ным животным смертельной дозы норборнана скрытый период составля-ет около 1,5 ч, судорожный — до 4 ч, продолжительность жизни отрав-ленных смертелъными дозами животных — более 6 ч (для сравнения, аналогичные токсикодинамические характеристики пикротоксина со-ставляют, соответственно: 0,5 ч; 0,5 ч и 1 ч). При несмертельных инток-сикациях повышенная судорожная готовность у экспериментальных жи-вотных сохраняется несколько суток.

Отравляющие и высокотоксичные вещества паралитического действия :

1). Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина

Ботулотоксин — белок, продуцируемый микроорганизмами.

Проявления интоксикации

Скрытый период интоксикации составляет от нескольких часов до су-ток и более (чаще до 36 ч). Продолжительность периода зависит от пути поступления токсина в организм и подействовавшей дозы. Наименее продолжителен скрытый период при попадании вещества на раневые по-верхности. В клинической картине поражения выделяют общетоксиче-ский, гастроинтестинальный и паралитический синдромы. Первые симп-томы — это вегетативные реакции (тошнота, рвота, слюнотечение) и признаки общего недомогания (головная боль, головокружение). Через 1—2 сут постепенно развивается неврологическая симптоматика. Усили-вается слабость, появляется сухость во рту и сухость кожных покровов. Нарушается зрение (затруднена аккомодация, расширяются зрачки, вы-является их слабая реакция на свет). Основным проявлением интоксика-ции является постепенно развивающийся паралич поперечно-полосатой мускулатуры. Процесс начинается с глазодвигательной группы мышц (диплопия, нистагм). Ранним признаком отравления является птоз век. Позже присоединяется паралич мышц глотки, пищевода (нарушение гло-тания), гортани (осишюсть голоса, афония), мягкого неба (речь с носо-вым оттенком, при попытке глотания жидкость выливается через нос). Затем присоединяется парез (а позже и паралич) мимической мускулату-ры, жевательных мышц, мышц шеи, верхних конечностей и т. д. Мышеч-ная слабость нарастает в нисходящем направлении и порой первоначаль-но более выражена в проксимальных мышечных группах конечностей (важный диагностический признак). Токсический процесс постепенно нарастает. Иногда лишь на 10-е сут и в более поздние сроки может на-ступить смерть от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии (при тяжелых поражениях на 3— 5-й день заболевания). Расстройств чувствите-льности при поражении ботулотоксином не бывает. Сознание у постра-Давшего полностью сохранено весь период интоксикации. Нередко при-соединяются острые пневмонии, токсический миокардит, сепсис (при раневом процессе). Летальность при отравлении ботулотоксином состав-шет от 15 до 30%, а при несвоевременном оказании помощи может до-;тигать 90%. По данным литературы (И. В. Маркова и соавт., 1999), кар-цшальными признаками ботулизма являются:

-отсутствие лихорадки;

-полностью сохраненное сознание;

-нормальная или замедленная частота пульса;

-отсутствие нарушений чувствительности;

-симметричность неврологических нарушений.

2). Блокаторы Nа-ионных каналов возбудимых мембран

В строгом смысле слова вещества этой группы не относятся к «чис-тым» нейротоксикантам, поскольку, блокируя ионные каналы, действу-ют на возбудимые мембраны всех типов клеток организма: нервных, мы-шечных, железистых. Порой не возможно решить, поражение какой из структур является ведущим в патогенезе острой интоксикации. Тем не менее внешние признаки тяжелого поражения очень напоминают дейст-вие миорелаксантов, традиционно относимых к группе нейротоксикан-тов. И поэтому, хотя механизм действия веществ иной, представляется целесообразным рассмотреть их свойства в данном разделе. Достаточно хорошо изученными представителями группы являются сакситоксин и тетродотоксин, признаки поражения которыми, по сути, одинаковы. Бо-евое применение токсинов маловероятно, однако эти вещества рассмат-ривались в качестве возможных диверсионных средств.

Сакситоксин (МВ-372) — аморфный, хорошо растворимый в воде пирте, метаноле, ацетоне порошок. Вещество устойчиво в водных рас-ворах.

Тетродотоксин обнаружен в тканях целого ряда живых существ

Основные проявления интоксикации

Независимо от способа поступления в организм симптомы отравле-ния практически одинаковы.

Спустя 10—45 мин появляются тошнота, рвота, боли в животе, понос. Ранними признаками поражения являются парестезии в области рта, губ, языка, десен, распространяющиеся на область шеи, покалывание, ощу-щение жжения кожи конечностей. Позже развиваются бледность кожных покровов, беспокойство, общая слабость, онемение конечностей, возни-кает ощущение невесомости тела. Зрачок сначала сужен, затем расширя-ется. В тяжелых случаях взгляд фиксирован, зрачковый и корнеальный рефлексы отсутствуют, появляются признаки бульбарных нарушений: за-труднение глотания, речи (иногда — афония), нарастают брадикардия и гипотензия, отмечаются гиперсаливация, профузная потливость, пони-жение температуры тела. Дыхание учащается, становится поверхност-ным, развивается цианоз губ и конечностей.

Двигательные расстройства проявляются все отчетливее: появляются подергивания отдельных групп мышц, тремор, координация движений на-рушается. Начавшись в области конечностей, постепенно развивающийся паралич распространяется на другие мышечные группы, охватывая все бо-льшие группы мышц. Сознание, как правило, сохраняется весь период ин-токсикации. Смерть наступает от паралича дыхательной мускулатуры и ас-фиксии в течение 6—24 ч от начала интоксикации. Если больной выжива-ет, в течение последующих суток наступает практически полная нормали-зация состояния, в большинстве случаев, без отдаленных последствий.

Помимо типичной паралитической формы вьщеляют также гаст-ро-интестинальный и аллергический варианты течения отравления. Пер-вый вариант проявляется признаками общего недомогания, чувством жажды, саливацией, болями в животе, тошнотой, рвотой, поносом.

Аллергическая форма отравления развивается у отдельных лиц с по-вышенной чувствительностью к токсинам. Характерно появление экзан-тем (эритематозная форма). Иногда на коже и слизистых оболочках обра-зуются пузыри.

16. Психодислептическое действие. Классификация отравляющих и высокотоксичных веществ психодислептическогодействия. токсического процесса

Отравляющие и высокотоксичные вещества психодислептического действия

Психодислептическим называется токсическое действие химических веществ, сопровождающееся нарушением процессов восприятия, эмоций, памяти, обучения, мышления и формироваиием состояния, характеризующегося неадекватными поведенческими реакциями личности на внешние раздражители.

Научное изучение психоактивных веществ (влияющих на психические процессы) началось лишь во второй половине XX в., хотя действие некоторых из них знакомо человечеству уже тысячелетия. В настояшее время известны сотни соединений с подобными свойствами, причем многие — широко используются в клинической практике, а некоторые — испытывались на предмет применения с военными целями как боевые отравляющие вещества.Способность вызывать психодислептический эффект у разных психоактивных веществ выражена неодинаково. Так, в рекомендованных врачом дозах болыпинство психотропных лекарственных препаратов (нейролептики, антидепрессанты, психостимуляторы, наркотические анальгетики и т. д.) угнетают или активируют (в зависимости от свойств) процессы, лежащие в основе высшей нервной деятельности, сохраняя в целом адекватное отношение личности к окружающей действительности. Только в относителъно больших дозах они в той или иной степени могут извращать процессы восприятия, эмоций, памяти и т. д.Однако известны вещества, для которых психодислептический эффект является основным в профиле их биологической активности. Количество такого вещества, делающее человека полностью недееспособным, в сотни — тысячи раз меньше того, в котором это же вещество угнетает сознание или вызывает соматические расстройства. Такие вещества иногда называют психодислептиками, психотомиметиками, психогениками, психоделиками, подчеркивая их особую способность извращать функции высшей нервной деятельности.Признаки тяжелого поражения психодислептиками достаточно однотипны. Напротив, картина легкого и средней степени тяжести отравления характеризуется значительной полиморфностью и даже при воздействии одного и того же соединения развивающиеся эффекты существенно зависят от индивидуальных личностных особенностей человека и ситуации, на фоне которой произошло поражение. Тем не менее наблюдения показывают, что можно выделить несколько типичных вариантов течения интоксикации. Так, при отравлениях некоторыми веществами доминирует изменение эмоционального статуса (эйфория и т. д.); другие вещества преимущественно вызывают нарушения процессов восприятия (иллюзии, галлюцинации и т. д.) с умеренным извращением ассоциативных процессов;

третьи — формируют глубокое извращение психической активности, затрагивающее все ее стороны (делирий). Эти особенности обусловлены прежде всего различными механизмами действия веществ на центральную нервную систему. В этой связи есть основания выделить группы токсикантов в соответствии с особенностями формируемых ими токсических процессов:

1. Эйфориогены: А-тетрагидроканнабинол, суфентанил, клонитазени ДР

2. Галлюциногены (иллюзиогены): ДЛК, псилоцин, псилоцибин, бу-

фотенин, мескалин и др.

3. Делириогены: В2, скополамин, дитран, фенциклидин и др Производные триптамина

Производные триптамина	диметилтриптамин буфотенин псилоцин псилоцибин диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК) гармин
Производные фенилалкиламинов	мескалин 2,5-диметокси-4метиламфетамин 2,5-диметокси-4-этиламфетамин триметоксифенизопропиламин
Пиперидилгликоляты	атропин скополамин хинуклединилбензилаты
Производные фенилпиперидина и бензимидазола	фентанил суфентанил этонитазен
Разные	фенциклидин (сернил) Д-тетрагидроканнабинол

Поскольку препараты первой группы вызывают отчетливое психодислептическое действие лишь в дозах, близких к тем, в которых отмечается угнетение сознание, нарушение двигательной активности, а иногда и угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров, для военной медицины интерес представляют психодислептики только второй и третьей групп. Некоторые из них ранее предполагали использовать на поле боя в качестве отравляющих веществ, временно выводящих из строя личный состав противника (психотомиметические ОВ). С этой целью в различное время изучали такие вещества, как N,N-диметилтриптамин, буфотенин, мескалин, диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК), фенил-циклогексил-пиперидин (фенциклидин), 3-хинуклидинил-бензилат (ВZ) и т. д. Эти вещества также можно рассматривать как потенциальные диверсионные яды.

18 Предмет, цели, задачи военной токсикологии. Основные понятия военной токсикологии: отравляющие и высокотоксичные вещества, военно-профессиональные яды, химическая обстановка, медицинская противохимическая защита.

Предметом изучения военной токсикологии является токсичность веществ, способных при экстремальных ситуациях вызвать групповое или массовое поражение людей, а также токсические процессы, формирование которых у личного состава приводит к снижению боеспособности воинских коллективов.

К числу основных критериев, позволяющих выделить токсиканты, способные при экстремальных ситуациях вызвать массовые поражения людей, относятся:

• возможность их применения с военными целями;

• высокая токсичность при действии через органы дыхания, неповрежденную кожу и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта;

• физико-химические свойства, способствующие формированию зон химического заражения;

• большие запасы веществ на производственных объектах и базах хранения.

Вещества, удовлетворяющие этим критериям, могут быть обозначены как отравляющие и высокотоксичные вещества (ОВТВ). К числу ОВТВ прежде всего относятся:

• отравляющие вещества (ОВ) и токсины;

• сильнодействующие ядовитые вещества (СДЯВ), или, по другой терминологии, токсичные химические вещества (ТХВ), или аварийно-опасные химические вещества (АОХВ), — потенциальные агенты формирования очагов массовых санитарных потерь при техногенных авариях и катастрофах на промышленных объектах;

• пестициды и фитотоксиканты боевого применения;

• диверсионные яды;

• высокотоксичные вещества (ВТВ), действующие при применении современных образцов вооружений (угарный газ, пороховые газы и т. д.).

Как и любые химические вещества, ОВТВ, действуя в различных дозо-временных условиях, способны вызывать самые разнообразные формы токсического процесса. Однако военных токсикологов интересуют прежде всего процессы, развивающиеся в результате острого воздействия токсикантов, приводящие к снижению боеспособности воинского коллектива, — это транзиторные токсические реакции и острые интоксикации.

Цель военной токсикологам — совершенствование системы медицинских мероприятий, средств и методов, обеспечивающих предупреждение или ослабление действия ОВТВ при чрезвычайных ситуациях, а также сохранение жизни, восстановление здоровья и профессиональной работоспособности пораженного личного состава.

Эта цель достигается путем решения следующих задач:

• изучение токсичности веществ, способных вызвать групповое или массовое поражение личного состава при экстремальных ситуациях, механизмов, патогенеза, проявлений токсического процесса, формирующегося при действии ОВТВ;

» совершенствование методов диагностики химического поражения и оценки функционального состояния лиц, подвергшихся воздействию сверхнормативных доз токсикантов;

• создание медикаментозных и иных средств профилактики и оказания помощи пораженным ОВТВ, схем их оптимального использования, а также средств и методов предупреждения и минимизации пагубных отдаленных последствий химического воздействия;

• разработка нормативных и правовых актов, направленных на обеспечение химической безопасности личного состава.

Химическое заражение — это наличие ОВТВ в окружающей среде (на местности, в воздухе, на вооружении и военной технике и т. д.) в количествах, достаточных для поражения незащищенного личного состава в течение определенного времени.

Масштаб заражения определяется размерами зоны химического заражения, т. е. площадью, в пределах которой существует вероятность сверхнормативного воздействия ОВТВ и поражения незащищенного личного состава. Размеры зоны химического заражения определяются не только концентрацией вещества в окружающей среде, но и нормативами его допустимого воздействия, установленными руководящими документами, которые на мирное время, аварийные ситуации и военное время, как правило, различны. В любом случае размеры зон химического заражения будут тем больше, чем большее количество вещества попало в окружающую среду, чем выше его токсичность.

Продолжительность заражения характеризует временные границы, в пределах которых будет сохраняться зона химического заражения. Этот показатель обусловлен стойкостью ОВТВ на местности, т. е. способностью вещества сохранять во времени поражающее действие на незащищенный личный состав. Стойкость ОВТВ колеблется в чрезвычайно широких границах

зоны возможного химического заражения можно разделить на зоны:

• нестойкого заражения (минуты — часы);

• стойкого заражения (сутки — недели);

• длительного экологического неблагополучия (месяцы — годы). Если в зоне химического заражения находится личный состав, формируется очаг химического поражения — совокупность людей, подвергшихся сверхнормативному воздействию ОВТВ. Возникновение очагов химического поражения ОВТВ, как правило, сопровождается формированием санитарных потерь, т. е. у пораженных развиваются интоксикации различной степени тяжести, в результате чего часть личного состава выходит из строя. Выход из строя личного состава оценивается с учетом поражения не ниже легкой степени тяжести на срок не менее суток.

Основными характеристиками очага химического поражения являются: количество пораженных (массовость поражения), наличие и структура потерь, время формирования потерь, характер токсического процесса у пораженных. Основные характеристики очага могут быть спрогнозированы методами математического моделирования экстремальных ситуаций.

Массовость поражения людей в зоне химического заражения определяется как абсолютной численностью пораженных, так и их удельным весом среди населения или личного состава частей и соединений. Так, массовые случаи поражения среди населения по интенсивности поражения условно разделяют следующим образом: низкая интенсивность — 20 пораженных на 1000 человек населения; средняя — 21-50 пораженных; высокая — 51 — 100; очень высокая — свыше 100.

можно выделить ОВТВ быстрого действия, замедленного действия и крайне замедленного действия. Наибольшую опасность будут представлять зоны химического заражения, образуемые быстродействующими веществами, так как в этих условия возможности медицинской защиты личного состава будут существенно ограничены во времени. Однако зоны заражения, образуемые веществами крайне замедленного действия, также представляют опасность, поскольку факт воздействия может долгое время оставаться незамеченным и в этих условиях мероприятия медицинской защиты не будут проводиться.

Наконец, относительно длительное пребывание личного состава в зонах химического заражения, характеризующихся пороговыми концентрациями токсикантов в окружающей среде, может вовсе не приводить к снижению боеспособности, но быть опасным в плане формирования отдаленных последствий действия ОВТВ, проявляющихся аллобиотически-ми состояниями и специальными формами токсического процесса.

Медицинская противохимическая защита — это комплекс специальных санитарно-гигиенических, профилактических и лечебных мероприятий, проводимых в целях предупреждения или ослабления действия ОВТВ, а также сохранения жизни, восстановления здоровья и профессиональной работоспособности пораженного личного состава.

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия предусматривают участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск, экспертизу воды и продовольствия на зараженность ОВТВ, обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности и использования индивидуальных средств зашиты (ИСЗ), а также проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные профилактические медицинские мероприятия включают применение специальных медикаментозных средств, повышающих устойчивость личного состава к химическим веществам (профилактических антидотов и др.), и индивидуальных средств частичной санитарной обработки.

Специальные лечебные мероприятия включают применение антидотов (само- и взаимопомощи, лечебных), а также некоторых средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности пораженного, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим.

Средства, применяемые для осуществления специальных профилактических и специальных лечебных мероприятий, называются медицинскими средствами защиты.

19 Боевые отравляющие вещества. Классификация и характеристика основных групп боевых отравляющих веществ. Медико-тактическая характеристика очагов поражения при применении химического оружия

Цель применения боевых отравляющих веществ (БОВ) заключается в уничтожении противника или выведении его из строя в результате нарушения дееспособности и причинения ущерба здоровью. БОВ обладают самыми разнообразными физическими, химическими и токсическими свойствами. Далеко не каждое высокотоксичное соединение может рассматриваться как потенциальное ОВ. К числу основных требований, предъявляемых к боевым ОВ, относятся:

• способность действовать на разные органы и системы организма;

• быстрота или, напротив, «коварство» действия (наличие продолжительного скрытого периода);

• отсутствие органолептических характеристик;

• большая продолжительность заражающего действия;

• трудность распознавания причины поражения с помощью различных методов анализа;

• удобство боевого применения;

• устойчивость при хранении;

• дешевизна производства и т. д.

Для военной медицины особый интерес представляет классификация в соответствии с основным действием на организм и последствиями, к которым это действие приводит. Так, различают ОВ:

1. Смертельного действия:

• нервно-паралитические (зарин, VX);

• кожно-нарывные (иприт, люизит);

• удушающие (фосген, дифосген);

• общеядовитые (синильная кислота, хлорциан).

2. Несмертельного действия:

« психохимические (BZ);

• раздражающие (CN, DM, CS, CR). По скорости развития поражающего действия в группе ОВ различают:

• быстродействующие (поражение характеризуется минимальным скрытым периодом — минуты): зарин, синильная кислота, CN, DM, CS, CR;

• медленнодействующие (поражение характеризуется длительным скрытым периодом — часы): VX, иприт, люизит, фосген.

• нестойкие — поражающие концентрации в зоне химического заражения сохраняются несколько десятков минут после их боевого применения;

• стойкие — поражающие концентрации в зоне химического заражения сохраняются в течение нескольких часов и суток.

В странах, производивших ОВ, кроме того, было принято выделять следующие группы (3. Франке, 1973):

♦ Табельные ОВ — вещества, производимые в больших количествах, состоящие на вооружении армий, боевое применение которых определяется соответствующими уставами. В США, например, к числу табельных относили V-газы, зарин, ботулотоксин, иприт, адамсит, хлорацетофенон, BZ и другие, включая их всевозможные смеси.

♦ Резервные ОВ — хорошо изученные вещества, которые на данный момент не производятся непосредственно в качестве ОВ, но при необходимости могут быть быстро изготовлены промышленностью в достаточных количествах (синильная кислота, галогенцианы, мышьякорганиче-ские и свинецорганические соединения, фосген и др.).

♦ ОВ ограниченного значения — токсичные вещества, свойства которых в целом удовлетворяют требованиям, предъявляемым к ОВ, но которые либо использовались и используются для других целей (фосфо-рорганические инсектициды, мышьяковистый водород и др.), либо производятся в малом количестве, в связи с отсутствием достаточных производственных возможностей.

См вопр 18

20 Сильнодействующие ядовитые вещества. Классификация и характеристика основных групп сильнодействующих ядовитых веществ. Медико-тактическая характеристика очагов химических поражений при авариях и катастрофах

Любое вещество, используемое в качестве сырья, исходного компонента синтеза, являющееся конечным продуктом производства или его отходом, обладающее высокой токсичностью, способное формировать достаточно устойчивые зоны химического заражения и находящееся на промышленном объекте в количестве нескольких десятков — сотен тонн, может при авариях и катастрофах стать причиной поражения людей. Перечни таких веществ неодинаковы для различных регионов страны (и тем более мира), они постоянно меняются, по мере совершенствования технологий и разработки новых технологических процессов. Поэтому списки и перечни СДЯВ, принятые различными ведомствами, порой включают разные вещества, числом от нескольких десятков до нескольких сотен наименований. Свойства этих веществ (агрегатное состояние, растворимость в воде, устойчивость к гидролизу, летучесть и проч.) и биологическая активность различны. Исходя из основных критериев, определяющих опасность СДЯВ (токсичность, способность формировать зону заражения, объем производства), к числу веществ, заслуживающих наибольшего внимания, относятся: хлор, аммиак, оксиды серы и азота, нитрилы и изоцианаты, гидразин и его производные, некоторые металлор-ганические соединения и др.

Химическая обстановка

В результате случайного или преднамеренного попадания ОВТВ в окружающую среду складывается химическая обстановка. Химическая обстановка характеризуется масштабом, продолжительностью и опасностью химического заражения.

Химическое заражение — это наличие ОВТВ в окружающей среде (на местности, в воздухе, на вооружении и военной технике и т. д.) в количествах, достаточных для поражения незащищенного личного состава в течение определенного времени.

Масштаб заражения определяется размерами зоны химического заражения, т. е. площадью, в пределах которой существует вероятность сверхнормативного воздействия ОВТВ и поражения незащищенного личного состава. Размеры зоны химического заражения определяются не только концентрацией вещества в окружающей среде, но и нормативами его допустимого воздействия, установленными руководящими документами, которые на мирное время, аварийные ситуации и военное время, как правило, различны. Так, в мирное время критериями гигиенической оценки степени загрязнения воздуха являются предельно допустимые концентрации (ПДК) веществ для рабочей зоны, максимальные разовые и среднесуточные концентрации для населенных мест и т. д., научно обоснованные в ходе специальных исследований. Однако эти критерии не предназначены для аварийных ситуаций. Поэтому, в соответствии с «Временным положением о порядке взаимодействия органов исполнительной власти при аварийных выбросах и сбросах загрязняющих веществ и экстремально высоком загрязнении окружающей природной среды» (1969), под экстремально высокими уровнями загрязнения атмосферного воздуха понимается содержание одного или нескольких веществ, превышающее ПДК более чем в 50 раз при сохранении токсиканта в зоне заражения на срок менее 8 ч, в 30—49 раз — на срок 8—24 ч и в 20—29 раз — на срок 1—2 сут. Для поверхностных и морских вод экстремально высоким загрязнением считается превышение ПДК для веществ высокотоксичных (1—2-го класса опасности) в 5 и более раз, а для веществ умеренно и малотоксичных (3—4-го класса опасности) в 50 и более раз.

В любом случае размеры зон химического заражения будут тем больше, чем большее количество вещества попало в окружающую среду, чем выше его токсичность.

Как следует из данныхзоны возможного химического заражения можно разделить на зоны:

• нестойкого заражения (минуты — часы);

* стойкого заражения (сутки — недели);

® длительного экологического неблагополучия (месяцы — годы).

Если в зоне химического заражения находится личный состав, формируется очаг химического поражения — совокупность людей, подвергшихся сверхнормативному воздействию ОВТВ. Возникновение очагов химического поражения ОВТВ, как правило, сопровождается формированием санитарных потерь, т. е. у пораженных развиваются интоксикации различной степени тяжести, в результате чего часть личного состава выходит из строя. Выход из строя личного состава оценивается с учетом поражения не ниже легкой степени тяжести на срок не менее суток.

Основными характеристиками очага химического поражения являются: количество пораженных (массовость поражения), наличие и структура потерь, время формирования потерь, характер токсического процесса у пораженных. Основные характеристики очага могут быть спрогнозированы методами математического моделирования экстремальных ситуаций.

Время формирования санитарных потерь среди личного состава, попавшего в зону химического заражения различными ОВТВ, существенно различается. Некоторые ОВТВ действуют практически немедленно (например, синильная кислота, зарин, оксид углерода). Действие других сопряжено с наличием скрытого периода интоксикации (например, фосген, иприт, фторэтанол). Наконец, существуют ОВТВ, поражение которыми развивается спустя несколько дней (иногда более недели) после воздействия (например, ботулотоксин, рицин, диоксин, тетраэтилсви-нец). Следовательно, по этому признаку можно выделить ОВТВ быстрого действия, замедленного действия и крайне замедленного действия. Наибольшую опасность будут представлять зоны химического заражения, образуемые быстродействующими веществами, так как в этих условия возможности медицинской защиты личного состава будут существенно ограничены во времени. Однако зоны заражения, образуемые веществами крайне замедленного действия, также представляют опасность, поскольку факт воздействия может долгое время оставаться незамеченным и в этих условиях мероприятия медицинской защиты не будут проводиться.

В зонах химического заражения некоторыми веществами (раздражающие ОВТВ, низкие концентрации отдельных иейротоксикантов, веществ общеядовитого действия и др.) возможно поражение личного состава без формирования санитарных потерь (временная утрата дееспособности — формирование транзиторных токсических реакций). Опасность подобных зон заражения минимальна, однако боеспособность воинских подразделений, находящихся в этих зонах, будет существенно снижена.

21. Фитотоксиканты боевого применения.

Токсикологическая характеристика основных представителей: производных феноксикислот, диоксинов, параквата. С позиций военной токсикологии, наиболее опасными веществами из группы полигалогенированных ароматических углеводородов являются галогенированные диоксины, дибензофураны и бифенилы.

Соединения, содержащие в молекуле различное количество атомов галогенов (преимущественно хлора или брома), два бензольных кольца и один атом кислорода, называют галогенированными дибензофуранами; два атома кислорода — диоксинами; если вещества не содержат кислорода - это галогенированные бифенилы Атомы галогенов заме-шают один и более атомов водорода, входящих в структуру бензольных колеи. Бифенил бензофуран диоксин. Хлорированные соединения могут образовываться при взаимодействии хлора с ароматическими углеводородами в кислородной среде, в частности, при хлорировании питьевой воды. К другим источникам веществ в окружающей среде относятся: термическое разложение различных хими-ческих продуктов, сжигание осадков сточных вод и других отходов, металлообрабатывающая и металлургическая промышленность, выхлопные газы автомобилей, возгорание электрического оборудования, лесные по-жары, а также производство и широкое применение некоторых видов пе-стицидов, прежде всего галогенпроизводных феноксиуксусной кислоты (2,4-дихлорфеноксиуксусной и 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислот).

11.3.1» Диоксины

Разнообразие химической структуры диоксинов определяется типом га-логена (хлор или бром), числом его атомов в молекуле и возможностью изомерии (положение галогенов в молекуле). В настоящее время насчи-тывается несколько десятков семейств этих ядов, а общее число соедине-ний превышает тысячу.

2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин (ТХДД) — самый токсичный представитель группы. Вещество в относительно большом количестве об-разуется как побочный продукт в процессе синтеза 2,4,5-трихлорфенок-сиуксусной кислоты и трихлорфенола.

Физико-химические свойства. Токсичность

2,3,7,8-ТХДД представляет собой кристаллическое вещество с молеку-лярной массой около 320 дальтон; температура кипения: 305° С. Хорошо растворяется в органических растворителях, особенно в о-хлорбензоле. В воде не растворим. Отличается высокой липофильностью. Способность к испарению крайне низка. Вещество отличается необычайной стойко-стью, накапливается в объектах внешней среды, организмах животных, передается по пищевым цепям. Во внешней среде диоксины абсорбиру-ются на органических, пылевых и аэрозольных частицах, разносятся воз-душными потоками, поступают в водные экосистемы. В донных отложе-ниях стоячих водоемов яд может сохраняться десятки лет. В почве возможна медленная микробная деградация диоксина. Период полуэли-минации из почвы составляет 1—1,5 года. По другим данным, этот срок значительно больше (около 10 лет), что определяется конкретными кли-мато-географическими условиями и характером почвы. Яд отнесен к чис-лу «суперэкотоксикантов».

Токсикокинетика

Основные пути поступления диоксинов в организм — с зараженной пищей и ингаляционно в форме аэрозоля. После поступления в кровь ве-щества распределяются в органах и тканях. Значительная часть токсиканов кумулируется в богатых липидами тканях и прежде всего в жировой. Даже через 15 лет после окончания химической войны содержание ТХДД жировой ткани жителей ряда районов Вьетнама было в 3— 4 раза выше, чем у жителей Европы и США.

Вещество медленно метаболизирует в организме, в основном в печени и почках, при участии цитохром-Р-450-зависимых оксидаз. 2,3,7,8-тет-рахлордибензо-пара-диоксин не только сам разрушается при участии ок-сидаз смешанной функции, но и существенно активирует метаболизм других ксенобиотиков. Диоксин — один из самых мощных индукторов микросомальных ферментов. С этим свойством вещества связывают ме-ханизм его токсического действия на организм. Достаточно точно уста-новлен период полувыведения 2,3,7,8 — ТХДД. У человека он составляет 2120 дней (по другим данным — 5—7 лет); у крысы — 30 дней; морской свинки — 30—94; обезьяны — 455.

Основные проявления острой интоксикации

Характерна большая отсроченность в развитии токсических эффек-тов диоксина. Гибель животных (даже грызунов) наступает спустя 3 и более недель после внутрибрюшинного введения яда в летальных дозах. Крупные животные погибают в более поздние сроки, чем мелкие. В клинической картине смертельного поражения вначале преобладают симптомы общей интоксикации (истощение, анорексия, общее угнете-ние, адинамия, эозинопения, лимфопения, лейкоцитоз с нейтрофиле-зом). Позднее присоединяются симптомы органоспецифической пато-логии (поражения печени, тканей иммунокомпетентных систем), про-явления панцитопенического синдрома и др. Характерным признаком интоксикации являются отеки. Жидкость накапливается в подкожной клетчатке сначала вокруг глаз, затем отеки распространяются на лицо, шею, туловище. Характерны тяжелейшие терминальные отеки, в основ-ном подкожной локализации, однако жидкость обнаруживается также в грудной, брюшной полостях, полости перикарда. Иногда наблюдается Умеренный отек легких.

При несмертельных острых поражениях людей диоксином токсичес-кий процесс растягивается на многие месяцы, а иногда и годы.

Проявления интоксикации характеризуются нарушением обмена веществ, патологическими изменениями энтодермальных и эктодермаль-ных тканей (эпителия желудочно-кишечного тракта и печени; кожи и придатков кожи), атрофией лимфоидной ткани, нарушениями функций нервной системы и эндокринных желез (щитовидной, поджелудочной, половых желез).

При отравлениях легкой степени у людей наиболее ранним и наибо-частым признаком поражения является трансформация клеток саль-желез с формированием «хлоракне Нередко это единственный эквивалент токсического воздействия ди-оксина. Вначале на коже лица с нижней и наружной стороны глаз, а так-же на непокрытой волосами коже за ушами появляются мелкая сыпь и зуд. Затем волосяные фолликулы расширяются, их содержимое темнеет. Кожа носа и подбородка чаще остается непора-женной. Появление хлоракне на коже щек, лба, шеи, гениталий, плеч, груди, спины свидетельствует о более тяжелом поражении. Процесс мо-жет продолжаться длительно, особенно в условиях подострого и хрониче-ского действия диоксина. По-видимому, минимальный срок сохранения развившихся хлоракне — 10 лет. Через 15—20 лет после поражения-при-знаки хлоракне в активной форме или в виде остаточных рубцов выявля-ются приблизительно у четверти людей, имевших хлоракне в течение первого года. Одной из причин развивающегося эффекта считают глубо-кое нарушение обмена липидов и жирорастворимых веществ у отравлен-ных, в частности витамина А и др.

Помимо хлоракне развиваются чешуйчатая метаплазия кератиноци-тов, проявляющаяся гиперкератозом кожи стоп и ладоней, гипоплазия и деформация ногтей (разрушаются ногти на пальцах рук и ног), выпадают волосы и ресницы. Развивается стойкий блефарит.

Важным проявлением интоксикации является поражение печени: жи-ровое перерождение, очаговый центролобулярный некроз, пролиферация эпителия желчных путей и желчного пузыря. Гистохимически выявляется полное подавление АТФ-азной активности гепатоцитов, что свидетельст-вует о повреждении плазматической мембраны клеток печени. Наруша-ются обмен жирорастворимых витаминов, порфириновый обмен. Разви-вается гипербилирубинемия.

Характерно иммунотоксическое действие диоксина. При этом коли-чество лимфоцитов в периферической крови у взрослых людей изменяет-ся мало, однако резко падает содержание а~, р-, у-глобулинов, подавля-ются реакции клеточного иммунитета.

Нарушения со стороны центральной нервной системы проявляются выраженной депрессией. Пораженный становится вялым, малоподвиж-ным. Характерны сонливость, головная боль, пробелы в памяти. Возмож-ны суицидные попытки.

Неблагоприятной особенностью токсического действия диоксинов является наличие «отложенных эффектов», когда симптомы поражения развиваются спустя год и более после воздействия яда.

Диоксин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Так, у жителей Южного Вьетнама, проживающих на зараженных терри-ториях, частота самопроизвольных абортов возросла в 2,2—2,9 раз, часто-та врожденных пороков развития — в 12,7 раз.

Полихлорированные бифенилы (ПХБ)

Полихлорированные бифенилы (ПХБ) это класс синтетических хлорсо-яержаших полициклических соединений Проявления интоксикации ПХБ чрезвычайно напоминают эффекты, развивающиеся при отравлении диоксинами.

Паракват. Контактный неселективный гербицид. Кристал белого цвета,без запаха,хорошо растворим в воде и спиртах, темпер кипения 300 градусов, применяется в виде крупнодисперсного аерозоля, ЛД=3.5гр.проявления:ожег слизистой, оболочки жкт,диарея,повреждение паренхиматозных органов, острый токсический альвеолит,характерно отсроченная гибель отравленных,через несколько дней или недель от нарастающего фиброза легких. Фазы поражения легких: 1-деструктивная(1-3 сутки, гибель и десквамация альвеоцитов 1и 2 типа- альвеолит, токсический отек легких)2-пролиферативная, замещение альвеоцитов кубовидные клетки разростание фиброзной ткани

В№22.Диверсионные яды

Диверсионные яды — это вещества, которые могут быть использованы для заражения продовольствия, воды, обмундирования, других предметов снабжения и т. д. Эти вещества даже в малых количествах могут оказаться весьма эффективными. К диверсионным ядам предъявляют следующие требования:

* высокая токсичность при поступлении через рот;

* отсутствие запаха, цвета, вкуса; „ хорошая растворимость в воде;

* устойчивость к нагреванию и гидролизу;

* наличие достаточно продолжительного скрытого периода дейст-вия;

* трудность обнаружения в организме и в зараженном материале;

* отсутствие специфики в клинической картине поражения;

* отсутствие противоядий и т. д.

Этим требованиям удовлетворяют многие соединения, с которыми может столкнуться военная медицина. С диверсионными целями могут использоваться вещества растительного происхождения (некоторые алкалоиды, гликозиды), яды грибов (аманитин, афлатоксины, трихотеценовые микотоксины), яды животных (тетродотоксин, сакситоксин), бактериальные токсины (тетанотоксин, ботулотоксин), другие органические (производные фторкарбоновых кислот) и неорганические (соли таллия, мышьяка, ртути, азотистой кислоты и т. д.) соединения. Не исключено использование с целью диверсии лекарств, пестицидов, промышленных агентов и т. д., в том числе и боевых отравляющих веществ

23.Военно-профессиональные яды. Классификация веществ, используемых в военно-профессиональной деятельности. Документы, регламентирующие обращение с ядовитыми веществами в армии и на флоте. Профилактика отравлений в условиях повседневной деятельности войск (сил флота).ВПЯ – высокотоксичные вещества, воздействующие на л\с при авариях или при эксплуатации техники.

Вредные примеси – ядовитые вещества в атмосфере техн.помещен..

Классификация: 1) Неэлектролиты: предельные углеводороды (бензин, керосин); спирты (этиловый, метиловый, этиленгликоль); галогенированные водороды (дихлорэтан, фреоны, тетрахлоруглерод); ароматические соединения (бензол, толуол). 2) Вещества прижигающего действия: кислоты (азотная, уксусная); щелочи (едкий натр, едкое кали, нашатырь, гидразин); окислители (фтор, перекись водорода). 3)Вещества с преобладающим специфическим действием на организм: тетраэтилсвинец, трикрезилфосфат.

Источники: 1) Системы вооружения (жидкое ракетное топливо и его компоненты); 2) Технические средства – агрегаты и механизмы на (ГЭУ, аккумуляторные батареи – кислоты, щелочи, сурьмянистый и мышьяковистый водород), гидравлика (этиленгликоль), холодовые агрегаты– источники фреонов; 3) Полимерные материалы (обшивка ); 4) Антропотокисны (ядовитые продукты жизнедеятельности человека).

Профилактика: выполнение требований безопасности, руководящих документов, внимательное выполение работ с ядовитыми веществами, при возникновении опасных ситуаций – системы защиты (изолирующие или шланговые противогазы, СИЗ), устранение аварийных ситуаций, при отравлениях – антидотная

В№24 ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА РАЗДРАЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ. Х-ка хлорацетафенона, адамсита, в-в Сf и СR. М.Д. Мед защита. Помощь.

Раздражающими называется действие химических веществ на окончания чувствительных нервных волокон, разветвляющихся в покровных тканях, сопровождающееся рядом местных и общих рефлекторных реакций и субъективно воспринимаемое как неприятное чувство покалывания, жжения, рези, боли.

Раздражающее действие присуще большому количеству химических соединений и, в том числе, широко используемых в хозяйственной деятельности. Среди них: галогены (хлор, бром), альдегиды (акролеин), кетоны (ацетон), пары кислот, ангидриды кислот и др. Выраженность раздражающего действия в каждом конкретном случае определяется строением токсиканта, его количеством в окружающем воздухе и местом аппликации. Большинство веществ, действуя в концентрациях, вызывающих раздражение слизистых оболочек (глаз, дыхательных путей), инициируют и иные формы токсического процесса.

Вещества, обладающие высокой избирателышстью в действии на чувствительные нервные окончания, разветвляющиеся в покровных тканях, называются раздражающими. Поражение ими в реальных условиях, как ограничивается проявлениями исключительно раздражаюшего . Такие вещества могут использоваться в качестве ОВ или самозащиты.

Для раздражающих ОВ среднеэффективная концентрация местного действия в тысячи раз меньше среднесмертельной. Поэтому их рассматривают как временно выводящие из строя живую силу противника.

Изучались следующие классы соединений:

1- Алифатические( бромпропанон и бромбутанон) и ароматические галогенированные (хлорацетофенон)

2- Производные нитрилов( бромбензилцианид и ортохлорбензальмалонодинитрил)

3- Ароматические мышьякорганические соединения( адамсит)

4- Эфиры форбола и дитерпеновые эфиры.

5- Другие ароматические и гетероциклические соединения.

По способности сообщать галогенированной молекуле кетона св-ва раздражающего агента атомы галогенов располагаются в последовательности: Р < С1 < Вг < I. Среди алифатических кетонов наиболее активцы бромпропанон и бромбутанон (оба вещества — жидкости), среди галоген-производных ароматических кетонов — хлорацетофенон (по номенклату-ре ОВ иностранных армий — СN).

Общая токсичность нитрилов снижается при введении в молекулу галогена. Раздражающее действие при этом, напротив, усиливается. Среди веществ этой группы наиболее известны бромбензилцианид (СА) и ортохлорбензальмалонодинитрил (СS).

Некоторые производные трехвалентного мышьяка обладают выраженным раздражающим действием. В этих соединениях за счет двух валентностей осуществляется связь мышьяка с органическим радикалом. Третья, как правило, занята галогеном или СN-группой. Влияние ато-мов галогенов на физиологическую активность мышьякорганических ве-ществ противоположно тому, которое они оказывают на ОВ двух первых групп. Активность токсикантов изменяется в ряду производных I<Вг<Сl. СN-группа в наибольшей степени усиливает биологический эффект. Наиболее известным представителем группы является фенарсазинхлорид (адамсит — DМ). Но и другие ароматические мышьякорганические сое-динения обладают высокой раздражающей активностью. Среди них: ди-фенилцианарсин (DС), дифенилхлорарсин (DА) и др.

Высокой раздражающей активностью обладают соединения сложного строения, такие как дибензоксазепин (СR), экстракт красного перца — капсаицин, морфолид пеларгоновой кислоты, метоксициклогептатриен (СН) и др.

Наиболее чувствительными к раздражению являются покровные ткани, в которых плотность нервных окончаний наивысшая, где они более доступны действию химических веществ. Это, прежде всего, конъюнктива глаз, слизистая оболочка дыхательных путей. Покровные ткани в этих областях имеют особенности строения, иннервации и поэтому неодинаково чувствительны к различным веществам. Некоторые соединения вызывают преимущественное раздражение органа зрения и потому называются слезоточивыми ОВ (лакриматоры), другие — носоглотки и органов дыхания (чихательные ОВ — стерниты).

Галогенированные кетоны и нитрилы проявляют свойства лакриматоров, мышьякорганические соединения — стернитов, остальные в равной степени раздражают глаза и дыхательные пути (и даже кожу).

Промышленные токсиканты, обладающие выраженным раздражающим действием, могут быть твердыми, жидкими и газообразными. Различие доз, вызывающих явление непереносимого раздражения слизистых оболочек и смертельное действие, у таких соединений может быть не столь большим, как у ОВ, поэтому в химических очагах, образуемых этими токсикантами при авариях и катастрофах, часто могут наблюдаться и

угрожающие жизни формы патологии.

Физико-химические своиства. Токсичность

Большинство ОВ раздражающего действия являются твердыми веществами, не растворяющимися в воде, не летучими при обычной температуре окружающего воздуха. Поэтому их применение в военных целях сопряжено с необходимостью использования специальных устройств для генерации аэрозолей. При этом создаются условия, обеспечивающие формирование ядовитого облака с диаметром частиц 0,5-2 мкм. Для создания обширных зон (с глубиной заражения до 10 км) применяются ядовито-дымовые шашки. В эпицентре зоны заражения концентрация веществ может достигать 2—5 г/м3.

Для увеличения стойкости ОВ на местности используют специальные рецептуры. Так, во Вьетнаме армией США (70-е гг. XX в.) применялись две рецептуры: С8-1 и С8-2. С8-1 — практически чистое вещество — заражало территорию примерно на 2 нед, а С8-2 — более стойкая рецептура, в которой каждая частица кристаллического С8 покрыта водоотталки-вающей пленкой из силикона, — вызывало заражение местности на срок до месяца

Основные проявления поражения человека различными слезоточивыми (хлорацетофеноном, СS, СR.) во многом одинаковы. При воздействии на человека аэрозоля СS развивается транзиторная токсическая реакция. Поражение сопровождается ощущением жжения в глазах, чувством боли, блефароспазмом, в 5-10% случаев — светобоязнью.При выходе из зараженной атмосферы явления раздражения сохр. в течение 2-4 мин, а затем прекращаются. При более сильном поражении присоединяются симптомы — ощущение жжения во рту, носоглотке, груди, ринорея, саливация, диспноэ, кашель. В более тяжелых случаях тошнота, рвота. В большинстве случаев эти явления стихают в течение 10 мин после выхода из очага. Однако нередко даже кратковременное воздействие сопровождается сильными головными болями, общим недомоганием, которые могут сохраняться в нескольких часов.

СR в ничтожных количествах вызывает развитие блефароспазма, обильного слюнотечения, сильного болевого синдрома. Пострадавшие на 15—20 мин утрачивают способность к координированным действиям Объективно определяются инъекция сосудов конъюнктивы, отек век. Проявления интоксикации могут наблюдаться в течение 2—6 ч по выходе из очага.

При действии на человека слезоточивых ОВ в очень высоких концентрациях возможно развитие выраженной реакции органа зрения — от отека конъюнктивы до отека роговицы с вовлечением в воспалительный процесс всех ее слоев — эпителия, стромы, эндотелия, в наиболее тяжелых случаях с последующей васкуляризацией и образованием стойкого помутнения.

СS и СR. действуют на кожу. В легких случаях эффект проявляется формированием транзиторной эритемы в области лица, шеи. Повышенная влажность и высокая температура окружающего воздуха усиливают проницаемость рогового слоя кожи для ОВ, что усиливает поражение кожных покровов. СS, воздействуя , может вызвать стойкую эритему, буллезное поражение кожи предплечий. При повторных контактах с ОВ возможно развитие аллергической экзематозной реакции.

СR вызывает поражение кожи в концентрациях, в 20 раз меньших, чем СS. При контакте вещества с кожными покровами пострадавший ощущает жгучую боль, развивается эритема. Вскоре по удалении из очага эритема исчезает, но сохраняется повышенная чувствительность пораженного участка к действию неблагоприятных факторов. Контакт с холодной водой провоцирует резко выраженный болевой синдром.

При длительной экспозиции лакриматоров в высокой концентрации возможны летальные исходы. Причиной смерти, как правило, является токсический отек легких.

При действии ОВ, раздражающих носоглотку, симптомы поражения наступают позже, чем в случае поражения ОВ слезоточивого действия. Длительность скрытого периода зависит от концентрации ОВ и колеблется в интервале от 4 до 30 мин. При очень высоком содержании мышьякорганических соединений в окружающем воздухе возможно появление симптомов уже через 30 с. После удаления пострадавшего из зоны заражения проявления интоксикации продолжают нарастать, достигают максимальной выраженности через 30—60 мин, а в последующие 2-3 ч постепенно стихают. К концу вторых суток наступает полное выздоровление.

При легких поражениях одним из наиболее ранних проявлений раздражающего действия ОВ при ингаляции является изменение частоты дыхания и чувствительности обонятельного анализатора. Субъективно ощущаются жжение, боль в носу, горле, в области лобных пазух, верхних челюстных костей, головные боли, боли в желудке, тошнота. Эти ощущения сопровождаются неудержимым приступом чихания, кашлем, обильным истечением слизи из носа, слюнотечением. Одновременно проявляется действие ОВ на орган зрения, что выражается в слезотечении, светобоязни.

При тяжелом отравлении адамситом явления раздражения слизистых оболочек сопровождаются мучительными ощущениями и рвотой. Поражаются глубокие участки дыхательных путей. Субъективно это выражает-

чувством удушья. Болевой синдром выражен очень сильно. Боль иррадиирует и ощущается в ушах, спине, суставах и мышцах конечностей.

Появляются рвущие, царапающие загрудинные боли, которые по выраженности можно сравнить с ощущениями, сопутствующими ожогу. Боль бывает столь мучительна, что пораженные едва в состоянии переводить дыхание. На этом фоне наблюдается психомоторное возбуждение, иногда нарушение функций ЦНС — моторной, психической сферы (подергивание отдельных групп мышц, шаткая походка, слабость в ногах, депрес-

сия, сопорозное состояние). Сильное раздражение дыхательных путей может привести к выраженному бронхоспазму, остановке дыхания на стадии выдоха, замедлению сердечной деятельности, полной остановке сердца. Поражение глубоких отделов дыхательных путей приводит к резкому учащению дыхания с одновременным снижением его амплитуды.

Тягостные, порой непереносимые, субъективные ощущения, связанные с действием раздражающих веществ на дыхательные пути, объективно выражаются лишь в небольшой инъекции сосудов слизистой оболочки зева, слабой гиперемии гортани и полости носа.

В крайне тяжелых случаях возможно развитие токсического отека легких. Прогностическим признаком наступления этого грозного осложнения является не стихающая в течение 2 ч загрудинная боль.

Характерной особенностью раздражающих веществ является их способность сенсибилизировать организм. Повторные воздействия сопровождаются резким повышением чувствительности к этим, казалось бы малоопасным, ядам: на ничтожные количества вещества в окружающем воздухе формируется выраженная реакция. Часто развивается аллергический дерматит.

Механизм действия:

Первичным звеном в цепи событий, развивающихся при действии в-в на орган зрения, носоглотку, дыхательные пути, являются чувствительные нейроны тройничного, блуждающего и языкоглоточного нервов. При контакте ядов с кожными покровами первичным звеном восприятия раздражения являются нервные окончания чувствительных нейронов сегментарного аппарата спинного мозга.

Возможны два механизма действия химических веществ на нервные окончания:

* прямое , приводящее к нарушению метаболизма в нервных волокнах и их возбуждению;

* опосредованное — через активацию процессов образования в по-

кровных тканях брадикинина, простагландинов, серотонина и

других биологически активных веществ, которые вторично воз-

буждают окончания ноцицептивных волокон.

Оказание помощи. Медицинская защита

Медицинская зашита при поражении веществами раздражающего действия включает:

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

* использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания и глаз) в зоне заражения;

* участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск;

* обучение личного состава правилам поведения на зараженной

местности.

Специалъные профилактические медицинские мероприятия:

* проведение санитарной обработки пораженных на передовых

этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

* применение средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих здоровью, нарушающих дееспособность, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим.

Медицинские средства защиты и порядок их использования

Комплекс летучих препаратов, обладающих способностью снижать чувствительность окончаний ноцицептивных волокон к раздражающим в-вам

(хлороформ, этиловый спирт , эфир , нашатырный спирт ; в запаянных ампулах). При возникновении симптомов поражения в очаге следует вскрыть ампулу, содержащую эти летучие пре-ты и заложить ее под лицевую часть противогаза. Вдыхание противодымной смеси облегчает субъективные болезненные ощущения. При сильно выраженных явлениях раздражения можно последовательно использовать несколько ампул.

После выхода из зоны заражения для уменьшения явлений раздражения необходимо промыть глаза и полость рта чистой водой или 2% водным раствором натрия гидрокарбоната.

При стойком болевом синдроме и иных проявлениях раздражающего действия используют другие фармакологические средства. Возможны 3 основные пути воздействия на патологический процесс:

1) прерывание ноцицептивной импульсации в любом из звеньев проведения и восприятия нервных сигналов;

2) активация системы подавления ноцицептивного чувства;

3) прерывание эфферентной импульсации.

Прервать афферентную ноцицептивную импульсацию удается с помощью местных анестетиков (закапывание в глаз 1% раствора дикаина, 2% раствора новокаина, смазывание слизистой оболочки носоглотки 1% раствором новокаина).

С целью активации системы подавления ноцицептивного чувства при крайне тяжелых случаях поражения возможно использование препаратов из группы наркотических анальгетиков — активаторов опиоидных рецепторов мозга (промедол и др.).

Выраженные вегетативные реакции, являющиеся следствием перевозбуждения блуждающего и глазодвигательного нервов (слезотечение, саливация, тошнота, рвота, бронхорея, стойкая брадикардия и т. д.), служат поводом для местного и системного применения средств, прерывающих эфферентную импульсацию (М-холинолитиков), например, атропина — закапывание в глаз, введение внутримышечно.

При стойком бронхоспазме с целью оказания первой врачебной по-мощи возможно назначение и других средств: b2-адреномиметиков (алупент: 0,65 мг аэрозоля на ингаляцию), метилксантинов (теофиллин: в таблетках по 100—200 мг и др.).

Люди, подвергшиеся воздействию ядов в высоких концентрациях, нуждаются в мероприятиях, предупреждающих развитие токсического отека легких.

проводиться.

25. ОВТВ удушающего действия:Токсикологическая характеристика хлора, аммиака: физико-химические свойства, токсичность, токсикокинетика, механизм токсического действия, формы токсического процесса,

Вещества с преимущественно удушающим действием (хлор, фосген, хлорпикрин, оксид азота); вызывают острое нарушение внешнего дыхания (токсический отек легких), в основе патогенеза – гипоксическая гипоксия.

Вещества замедленного действия: фосген и его производные;

Вещества быстрого действия: хлор, хлорпикрин, оксиды азота;

Патогенез отека: снижается жизнеспособность и метаболитическая активность эндотелиальных клеток кровеносных капилляров легких, повышается содержание вазоактивных веществ в малом кругу кровообращения, спазм, повышение гидростатического давления, увеличение транссудации жидкости, увеличение транссудации форменных элементов крови в интерстиций, снижение лимфооттока в 5-10 раз, сдавление малого круга кровообращения, интерстициальный отек легких, снижение оксигенации крови и снижение общего метаболизма организма.

Профилактика: противогаз, удаление из зараженной зоны, вдыхание фициллина, обеспечение физического покоя и согревание. Транспортируют только лежа. Оксигенотерапия КИ-4М и И-2 кислородно-воздушной смесью с содержанием О₂ не более 60%. Противоспенивающие – этиловый спирт, 10% коллоидного силикона раствор, 10% спиртовой раствор антифомсилана – все это ингаляционно.

Глюкокортикоиды для повышения уровня аденилатциклазы (дексаметазон в больших дозах длительно ингаляционно). Если все хреново, то выписывают преднизолон. Помимо этого вводят дибутирил цАМФ, простогландин Е и теофиллин. В начальных стадиях отека легких – кровопускания (до 450 мл) с последующим введением раствора 40% глюкозы или полиглюкин.

При ССС-расстройствах – строфантин, коргликон.

Противопоказано введение норадреналина (вызывает отек легких), барбитуратов, аналептиков, атропина и антигистаминных средств.

ХЛОР - Пульмонотоксикант;

Очаг нестойкий, смертельный, быстрого действия (тонны хлора);

Угроза вызывается разрушением химических производств и водоочистных сооружений;

Для нейтрализации хлора применяют водный раствор гипосульфита натрия;

Раздражающее действие обусловлено высокой гидрофильностью;

Антидота к хлору нет; ПСО не проводят;

Преимущественно поражаются альвеолоциты; Скрытый период при тяжелом поражении: 1-2 часа;

Помимо алкилирующего и сильного прижигающего действия хлора эффект вызывается действием образованных в организме хлорноватистой (токсический отек легких) и соляной кислот;

Хлорноватистая кислота: вызывает образование хлораминов, блокируются SH- группы, взаимодействует с C=C связями с образованием пероксидов и инициацией свободно-радикального окисления в дальнейшем;

Основное повреждение – в месте аппликации, в больших дозах – смерть от ожога легких или ларингоспазма;

Клиника: токсический бронхит и бронхопневмония с бронхиолитом;

АММИАК

Пульмонотоксикант + нейротропный яд;

Сильный прижигающий эффект;

Ингаляционное поступление;

Бесцветный газ с резким запахом и щелочным вкусом. Легче воздуха, легко растворим в воде. Местное и резорбтивное действие.

Стадии отравления: запах – раздражение зева – раздражение глаз – поражение кожи: эритематозное, буллезное – химический ожог глаз.

Развитие токсического отека легких и общетоксических эффектов (влияние на ЦНС).

Клиника: мышечная слабость, нарушение координаций, возбуждение, бред. Смерть от острой сердечной недостаточности.

Нарушает обмен ГАМК и глицина, снижает способность клеток ГМ усваивать кислород.

Последствия тяжелой интоксикации: изменение личности, снижение интеллекта, потеря памяти, тремор, тики, нарушение равновесия, нистагм, снижение чувствительности, головокружение, гиперрефлексия.

Специфических антидотов нет. Симптоматическая терапия.

Паракват. Контактный неселективный гербицид. Кристал белого цвета,без запаха,хорошо растворим в воде и спиртах, темпер кипения 300 градусов, применяется в виде крупнодисперсного аерозоля, ЛД=3.5гр.проявления:ожег слизистой, оболочки жкт,диарея,повреждение паренхиматозных органов, острый токсический альвеолит,характерно отсроченная гибель отравленных,через несколько дней или недель от нарастающего фиброза легких. Фазы поражения легких: 1-деструктивная(1-3 сутки, гибель и десквамация альвеоцитов 1и 2 типа- альвеолит, токсический отек легких)2-пролиферативная, замещение альвеоцитов кубовидными клетками,разрастания фиброзной ткани. Противопоказана оксигенотерапия.

26. ОВТВ удушающего действия: Токсикологическая характеристика фосгенов а оксидов азота: физико-химические свойства, токсичность, токсикокинетика, механизм токсического действия, формы токсического процесса.

Вещества замедленного действия: фосген и его производные;

Вещества быстрого действия: хлор, хлорпикрин, оксиды азота;

При ССС-расстройствах – строфантин, коргликон.

ФосгенПульмонотоксикант; Применен Германией в 1915 году;

Очаг нестойкий, смертельного, замедленного действия;

Основной источник в мирное время – пожары на складах хлорсодержащих материалов; Бесцветный газ с запахом прелого сена; Основной путь поступления – ингаляционно; Основной симптом при поражении легкой степени: легкое раздражение слизистой глаз и верхних дыхательных путей;

Легочная гипертензия при отравлении вызвана угнетением функции эндотелиоцитов по типу катехоламинов; Для купирования симптомов раздражения ВДП применяют фицилин (анестезия рецепторов дыхательных путей, снятие раздражения, предотвращение рефлекторной вазоконстрикции);

Пораженным необходимо снять противогаз, обеспечить покой и комфортные условия транспортировки;

Для уменьшения пенообразования при токсическом отеке используют 10% спиртовой раствор антифомсилана; Кровопускание возможно при токсическом отеке легких только в начале скрытого периода с превентивными целями; Промедол назначают для урежения и углубления дыхания в начальный период интоксикации; Для своевременной диагностики необходима рентгенография;

Скрытый период отравления может достигать 1-2 суток (в среднем 4-6 часов);

Фосген поражает эндотелиоциты легочных капилляров, для него характерен слабый прижигающий эффект;

Способен алкилировать SH-, NH-, OH- группы в биосубстрате (универсальный);

Слабо задерживается в воздухоносных путях, гидрофилен, мало нарушает функции сурфактанта в ранние сроки (ощущается через несколько часов после контакта с фосгеном), нарушает функцию альвеолоцитов 2го типа по выработке фермента синтеза фосфолипидов сурфактанта;

Увеличение гидростатического давления в сосудах легких вызвано увеличением вазоактивных субстанций вследствие блокады по типу катехоламинов метаболизма эндотелиоцитов;

Лимфоотток увеличивается, происходит сдавление сосудов;

При действии фосгена повреждаются все элементы аэрогематического барьера;

Пульмонотоксиканты + общеядовитое действие

Газы, входят в состав взрывчатых газов, образующихся при стрельбе, взрывах, запуске ракет и пр.

Высокотоксичны. Ингаляционное отравление.

Отравление оксидом: обратимая форма - метгемоглобинобразование, одышка, рвота, падение АД.

Отравление смесью оксида и диоксида: удушающее действие с развитием отека лекгих;

Отравление диоксидом: нитритный шок и химический ожог легких;

Механизм токсического действия оксида азота:

- активация перикисного окисления липидов в биомембранах,

- образование при взаимодействии с водой азотной и азотистой кислот,

- окисление низкомолекулярных элементов антиоксидантной системы,

Механизм токсического действия диоксида азота:

- инициация перикисного окисления липидов в биомембранах клеток аэрогематического барьера,

- денатурирующей способности образующийся в водной среде организма азотной кислоты,

- поддерживание высокого уровня свободно-радикальных процессов в клетке,

- образование гидроксильного радикала при реакции с перекисью водорода, вызывающего неконтролируемое усиление пероксидации в клетке.

27 Отравляющие и высокотоксичные вещества, нарушающие функции гемоглобина. Токсикологическая характеристика взрывных (пороховых) газов. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

Одна из важнейших функций крови — транспорт кислорода от легких к тканям. Транспорт кислорода осуществляется двумя способами: ж гемоглобином — в форме соединения; * плазмой — в форме раствора.

В растворенном состоянии плазмой крови переносится около 0,2 мл 0₂ на 100 мл крови. В связанной с гемоглобином форме эритроциты переносят в 100 раз больше кислорода (20 мл на 100 мд крови). 1 г гемоглобина способен обратимо связать около 1,5 мл О₂, а в 100 мл крови содержится около 14—16 г гемоглобина.

В результате взаимодействия кислорода с гемоглобином образуется нестойкое соединение оксигемоглобин (НЬО) (рис. 26).

При повышении парциального давления кислорода (сатурация крови в легких) содержание НЬО увеличивается и при рОз 100 мм рт. ст, приближается к 100%. При понижении парциального давления Оз (в тканях) НЬО распадается, при этом выделяющийся кислород утилизируется тка-нями организма. Процесс насыщения гемоглобина СЬ и рассыщения ок-сигемоглобина описывается S-образной кривой (см. рис. 26). Такая форма зависимости между рО2 и % НЬО есть следствие явления взаимодействия четырех субъединиц гемоглобина в молекулярном комплексе (гем-гем взаимодействие). Физиологический смысл явления — обеспечение максимально возможного выделения кислорода в ткани при незначительном различии парциального давления газа в крови и тканях (при рО₂ в крови около 40 мм рт. ст. и рО₂ в тканях около 20 мм рт. ст. гемоглобин высвобождает около 50% связанного кислорода).

В норме на сродство кислорода к гемоглобину влияют многочисленные факторы. Среди основных: рН, рСС>2 (эффект Бора), биорегуляторы процесса диссоциации оксигемоглобина (2,3-дифосфоглицерат и др.). При повышении рН, рСО₂ и содержания 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах сродство гемоглобина к кислороду снижается — отдача кислорода тканям возрастает.

Из сказанного ясно, что вещества, взаимодействующие с гемоглобином и нарушающие его свойства, будут существенно изменять кислород-транспортные свойства крови, вызывая развитие гипоксии гемического типа.

Кислородное голодание плохо переносится человеком и другими млекопитающими и в тяжелых случаях может привести к серьезным нарушениям со стороны различных органов и систем. Особенно чувствительными к гипоксии являются клетки органов с интенсивным энергообменом — сердечной мышцы, почек и головного мозга

Функциональная состоятельность мозга целиком зависит от непрерывного снабжения его кислородом. Так, при полной аноксии «местных» запасов кислорода (7—10 мл) хватает лишь на 10 с. Мозг, составляя по массе 2—3% от массы тела, потребляет около 20% всего потребляемого организмом кислорода. Нормальная скорость кровотока составляет 50—60 мл/мин/100 г ткани, а скорость поглощения О? — 3,5 мл/мин/100 г ткани. Собственно нервные клетки составляют 5% от общей массы мозга, но потребляют 25% С>2, потребляемого мозгом (нейрон — 350—450 мкл С>2/мин; глиальные клетки — 60 мкл О2/мин). До 90% вырабатываемой и потребляемой энергии расходуется на поддержание электрохимического градиента возбудимых мембран и метаболизм биологически активных веществ, участвующих в передаче нервных импульсов. Неудивительно, что сознание, как функциональный феномен, утрачивается уже в течение несколько секунд полной аноксии мозга. Необратимые изменения нейронов наступают позже, спустя 4—5 мин после полного прекращения снабжения мозга кислородом. Другие органы и ткани, расходующие энергию в основном на обеспечение пластического обмена (процессы синтеза и разрушения структурных элементов живого), способны переживать (хотя и с нарушениями функций) нехватку кислорода в течение нескольких часов.

Токсиканты, избирательно нарушающие кислородтранспортпые функции крови, обладают высокой токсичностью.

Взрывные (пороховые) газы

При стрельбе, взрывах, запуске ракет, оснащенных двигателями, работающими на твердом ракетном топливе, образуются токсические вещества. получившие название взрывных, или пороховых, газов. Содержание отдельных компонентов, входящих в состав взрывных газов, зависит от условий, в которых протекает реакция горения или детонация порохов. Если количества кислорода недостаточно для окисления всех способных к сгоранию элементов, входящих в состав рецептуры порохов, то в ходе реакции наряду с диоксидом углерода, водой, азотом и метаном образуются такие продукты, как оксид углерода и оксиды азота. Количество образующихся ядовитых газов меняется в зависимости от степени разложения взрывчатых материалов. При детонации количество оксида углерода в газовой смеси может достигнуть 30—60%. При сгорании или воспламенении возрастает содержание оксидов азота до 20—40%. Во всех случаях количество образовавшегося диоксида углерода будет тем больше, чем интенсивнее идет окисление. Наибольшее токсикологическое значение в составе взрывных газов имеют оксид углерода, оксиды азота и диоксид углерода. Отравление взрывными газами можно рассматривать как комбинированное отравление этими тремя газами. Особенности течения интоксикации в каждом отдельном случае будут зависеть от доли участия каждого из компонентов смеси газов. Все эти вещества могут действовать одновременно и в различных соотношениях в зависимости от создавшихся условий.

Течение отравлений

Известны следующие формы течения отравлений взрывными газами:

а) по типу интоксикации оксидом углерода;

б) по типу интоксикации оксидами азота;

в) «опьянение от пороха»;

г) атипические, или смешанные, формы, не имеющие определен
ной дифференцированной картины отравления.

Симптомокомплекс поражения может меняться в зависимости от вида и свойств вдыхаемых веществ, содержания кислорода в воздухе, а также таких малоактивных газов, как азот, водород, метан.

Если отравление взрывными газами протекает но типу интоксикации оксидом углерода, наблюдается симитомокомплекс, обусловленный кислородным голоданием (см. 10.1.1.1.2. «Оксид углерода»). В крови обнаруживается карбоксигемоглобин.

Оксиды азота вызывают раздражение глаз и дыхательных путей, обладают удушающим действием, могут вызвать развитие токсического отека легких (см. гл. 9. «Отравляющие и высокотоксичные вещества пульмоно-токсического действия»). В некоторых случаях оксиды азота приводят к развитию кислородного голодания гемического типа вследствие образования метгемоглобина (см. 10.1.1.2. «ОВТВ, образующие метгемогло-бин»).

Комбинированное действие оксида углерода и нитрогазов характеризуется потенцированием токсического эффекта этих ядов. Диоксид углерода в составе взрывных газов может также оказывать влияние на течение интоксикации. СО₂ обладает большей плотностью (1,52), чем СО (0,97), и скапливается в глубине и на дне плохо вентилируемых пространств и помещений. При отравлении в таких условиях, наряду с токсическим действием оксида углерода, оксидов азота и других газов, может наблюдаться «пороховое опьянение». Диоксид углерода обладает наркотическим действием. В относительно малых концентрациях (3-6%) он возбуждает дыхательный центр, приводя к углублению и учащению дыхания, что способствует увеличению абсорбции и других токсических веществ, входящих в состав взрывных газов. При более высоких концентрациях (8% и выше) диоксид углерода раздражает слизистые оболочки глаз и дыхательных путей, вызывая слезотечение и кашель. По мере нарастания концентрации диоксид углерода вызывает психическое возбуждение, шум в ушах, головокружение, ощущение тепла в груди, учащение сердцебиения, тошноту и другие симптомы, дающие повод заподозрить алкогольное опьянение. Развитие такого состояния было экспериментально показано на добровольцах, вдыхающих воздух, содержащий диоксид углерода в концентрациях от 12 до 25%. Во время боевых действий такое ложное опьянение, получившее название «опьянение от пороха», может наблюдаться у людей, укрывающихся в задымленных укрытиях, воронках, образовавшихся при взрывах снарядов, и у артиллеристов, обслуживающих орудия.

Эдере и Истен (1935) весьма образно характеризуют симптоматологию «порохового опьянения»: «У отравленных красное, опухшее лицо. Они находятся в подавленном или возбужденном состоянии, жестикулируют, много говорят, жалуются на головокружение, шум в ушах, головную боль, тошноту. Подкошенные усталостью, они погружаются, подобно пьяным, в тяжелый сон, полный кошмаров. При пробуждении у них наблюдается замедленное мышление, ослабление памяти; иногда все эти симптомы выражены так резко, что вызывают сомнение в трезвости субъекта и могут привести к неправильным заключениям».

Методы профилактики и оказания помощи

Изолирующие противогазы надежно защищают от поражений взрыв ными (пороховыми) газами. Фильтрующий противогаз хорошо задерживает только оксиды азота. Для защиты от оксида углерода к фильтрующему противогазу необходимо присоединить гопкалитовый патрон. При этом нужно учитывать, что фильтрующий противогаз может быть использован только в том случае, если парциальное давление кислорода в отравленной атмосфере достаточно для сохранения нормального газообмена.

Во всех случаях отравлений с остановкой дыхания для спасения жизни пораженных необходимы искусственная вентиляция легких и ингаляция кислорода. Последующее оказание медицинской помощи должно проводиться с учетом особенностей развившейся (развивающейся) формы поражения взрывными газами, таких как явления раздражения, теми-ческая гипоксия в результате образования в крови карбокси- или метге-моглобина, нарушение гемодинамики, надвигающийся токсический отек легких.

28. Отравляющие и высокотоксичные вещества, образующие карбоксигемоглобин. Токсикологическая характеристика карбонилов металлов, оксида углерода. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита.

Карбоксигемоглобин образуется при действии на организм монооксида углерода (СО), так называемого угарного газа, а также при отравлении некоторыми карбонилами металлов, которые, попав в организм, разру-шаются с образованием СО.

Карбонилы металлов

Соединения металлов с СО называются карбонилами металлов. Используются в промышленности. Из множе-ства соединений особый интерес представляют пентакарбонил железа и тетракарбонил никеля — вещества, легко разлагающиеся с образованием СО. Оба токсиканта представляют собой бесцветные летучие жидкости, пары которых примерно в 6 раз тяжелее воздуха (могут образовывать нестойкие зоны заражения). Плохо растворяются в воде; хорошо — в липидах.

Действуют как ингаляционно, так и через неповрежденную кожу . В зонах заражения возможны два варианта поражения — собственно веществами и продуктами их разложения. Собственно вещества обладают свойствами пульмонотоксикантов. Тяжелое поражение сопровождается развитием (в течение 10-15 ч) токсического отека легких.

Оксид углерода (СО)

Оксид углерода является продуктом неполного сгорания углерода. Он образуется в качестве примеси везде, где происходит горение углеродсодержащего топлива. Массовые поражение угарным газом возможны в очагах пожаров и при накоплении вещества в плохо вентилируемых пространствах.

Физико-химические свойства

СО — бесцветный газ, не имеющий запаха, с низкой плотностью по воздуху (0,97). Кипит при —191,5° С и замерзает при —205,1° С. В воде и плазме крови растворяется мало (около 2% по объему), лучше в спирте. Смесь СО с воздухом способна взрываться. Плохо сорбируется активированным углем и другими пористыми материалами. Оксид углерода как соединение с двухвалентным атомом углерода является восстановителем и может вступать в реакции окисления. На воздухе горит синим пламенем с образованием диоксида углерода. При нормальной температуре превращение СО в СО2 идет при участии катализаторов, например гопкалита [смеси двуокиси марганца (60%) и окиси меди (40%)]. Поскольку газ легче воздуха, зоны нестойкого химического заражения на открытом пространстве могут формироваться лишь в очагах обширных пожаров.

Токсичность

Чувствительность людей к оксиду углерода колеблется в довольно широких пределах. Она зависит от многих факторов: от длительности экспозиции, степени физической нагрузки в момент действия яда, от температуры внешней среды и состояния организма. Пребывание в атмосфере, содержащей 0,01 об. % СО (0,2 мг/л), при физической нагрузке допустимо не долее 1 ч. После этого появляются признаки отравления. Отчетливая клиническая картина острого поражения развивается при содержании СО в воздухе более 0,1 об. %.

Токсикокинетика

Единственный способ поступления газа в организм — ингаляционный. Оксид углерода, при вдыхании зараженного им воздуха, легко преодолевает легочно-капиллярную мембрану альвеол и проникает в кровь. Скорость насыщения крови оксидом углерода увеличивается при повышении его парциального давления во вдыхаемом воздухе, усилении внешнего дыхания и интенсификации легочного кровообращения. По мере увеличения концентрации яда в крови скорость резорбции замедляется. При достижении равновесия в содержании СО в альвеолярном воздухе и в крови дальнейш66 поступление его в организм прекращается.

Выделение оксида углерода из организма при обычных условиях происходит в неизмененном состоянии также через легкие. Период полувыведения составляет 2-4 ч.

Основные проявления интоксикации

Тяжесть клинической картины отравления угарным газом определяется содержанием СО во вдыхаемом возд, длительностью воздействия, потребностью организма в кислороде, интенсивностью физической активности пострадавшего. По степени тяжести интоксикации принято делить на легкие, средние и тяжелые.

Легкая степень отравления формируется при действии относительно невысоких концентраций яда. Она развивается медленно (порой в течение нескольких часов) и характеризуется сильной головной болью, головокружением, шумом в ушах, потемнением в глазах, понижением слуха, ощущением «пульсации височных артерий», тошнотой, иногда рвотой. Нарушается психическая деятельность: пораженные теряют ориентировку во времени и пространстве, могут совершать немотивированные поступки. У отравленного развиваются тахикардия, аритмия, повышается артериальное давление. Возникает одышка — признак компенсаторной реакции организма на развивающуюся гипоксию. Однако в результате одышки увеличивается количество выдыхаемого диоксида углерода (СО^), развивается газовый алкалоз. Легко пораженный СО утрачивает боеспособность. Однако при прекра-щении поступления яда в организм все перечисленные симптомы отравления в течение нескольких часов проходят без каких-либо последствий.

При продолжительном поступлении оксида углерода в организм или при действии его в более высоких концентрациях развивается отравление средней степени тяжести, характеризующееся более выраженными проявлениями интоксикации, большей скоростью их развития. Нарушается координация движений. Сознание затемняется, развиваются сонливость и безразличие к окружающей обстановке, появляется выраженная мышечная слабость. Слизистые оболочки и кожа приобретают розовую окраску. Могут развиваться фибриллярные подергиваний мышц лица. Одышка усиливается, пульс учащается. Артериальное давление после кратковременного ↑, снижается. Развитие метаболического ацидоза, который приходит на смену газовому алкалозу. При отравлении средней степени тяжести в большинстве случаев через несколько часов (до суток) после прекращения действия яда состояние пострадавших существенно улучшается. Тяжелое отравление характеризуется быстрой потерей сознания, появлением признаков гипертонуса мышц туловища, конечностей, шеи и лица (ригидность затылочных мышц, тризм жевательной мускулатуры). На высоте токсического процесса могут развиться судороги клонико-то-нического характера. Кожные покровы и слизистые оболочки приобретают ярко-розовый цвет (признак высокого содержания карбоксигемогло-бина в крови). Если в этот период пострадавший не погибает, судороги прекращаются, но развивается кома: утрачиваются рефлексы, мышцы расслабляются. Дыхание становится поверхностным, неправильным. Зрачки расширены, на свет не реагируют. Пульс частый, слабого наполнения, артериальное давление резко снижено. При регистрации биоэлектрической активности сердца на электрокардиограмме определяются экстрасистолия, нарушение внутрисердечной проводимости, признаки диффузных и очаговых мышечных изменений, острой коронарной недостаточности. Изменения в мышце сердца, регистрируемые на ЭКГ, отчасти обусловлены изменением электролитного состава крови: увеличивается содержание кальция и магния, уменьшается содержание натрия и калия. В связи с сужением периферических сосудов происходит переполнение кровью внутренних органов и полых вен. Развиваются застойные явления, затрудняющие работу сердца. При благоприятном течении отравления и своевременном оказании медицинской помощи симптомы интоксикации исчезают, и через 3-5 дней состояние пострадавшего нормализуется. Изменения ЭКГ при тяжелых отравлениях порой выявляются в течение нескольких недель и даже месяцев. В случае высокого содержания во вдыхаемом воздухе оксида углерода (до нескольких процентов) на фоне пониженного парциального давления О2 (до 17—14%) при выполнении физической нагрузки, сопровождающейся усиленным газообменом (ситуация, возникающая при пожарах, взрывах боеприпасов в замкнутых пространствах и т. д.), развивается молниеносная форма отравления. Выделяют также синкопальную форму интоксикации. Развивается у лиц с нарушенными механизмами регуляции гемодинамики. При этом варианте течения отравления наблюдается резкое снижение артериального давления, сознание быстро утрачивается, кожные покровы и слизистые оболочки становятся бледными («белая асфиксия»). Развившееся коллаптоидное состояние может продолжаться несколько часов. Возможен смертельный исход от паралича дыхательного центра.

Осложнения острой интоксикации

-деструктивные процессы в ткани мозга, приводящие к формированию стойких нарушений функций центральной нервной системы, -невритами, радикулитами, парестезии, -пневмонией и отеком легких, вследствие нарушения легочного кровообращения и сердечной недостаточности, а также рабдомиолизом с последующей острой почечной недостаточностью.

Механизм токсического действия

Оксид углерода in vitro активно взаимодействует с многочисленными гем-содержащими протеидами (гемоглобин, миоглобин, цитохромы и т. д.) при условии, что железо, входящее в структуру порфиринового кольца их простетической группы, находится в двухвалентном состоянии. Связь двухвалентного железа с СО — обратима. С трехвалентным железом вещество не взаимодействует.

Оксид углерода, проникший в кровь, вступает во взаимодействие с гемоглобином (НЬ) эритроцитов, образуя карбоксигемоглобин (НЬСО), не способный к транспорту кислорода. Развивается гемический тип гипоксии. Оксид углерода способен взаимодействовать как с восстановленной (НЬ), так и с окисленной (НЬО) формой гемоглобина, поскольку в обеих формах железо двухвалентно.

Степень сродства токсиканта к гемоглобину может быть охарактеризована константой равновесия реакции взаимодействия (константа Дугласа). Установлено, что у человека, хотя скорость присоединения СО к гемоглобину в 10 раз ниже скорости присоединения кислорода, скорость диссоциации карбоксигемоглобина приблизительно в 3600 раз меньще соответствующей скорости для оксигемоглобина. Поэтому относительное сродство НЬ к СО примерно в 300 раз выше, чем к кислороду. В реальных условиях концентрация 0,1% СО во вдыхаемом воздухе обусловливает образование около 10% карбоксигемоглобина в крови. Поскольку карбоксигемоглобин не в состоянии переносить кислород от легких к тканям, существует тесная корреляция между его уровнем в крови и выраженностью клинической картины отравления. Экспозиция 0,5% СО в течение часа при умеренной физической активности сопровождается образованием 20% карбоксигемоглобина, при этом пострадавший начинает испытывать неприятные ощущения, предъявляет жалобы на головную боль. Интоксикация средней степени тяжести развивается при содержании карбоксигемоглобина 30—50%, тяжелая — около 60% и выше. Наличие дополнительных механизмов токсического действия СО: 1.оксид углерода не только выключает из транспорта О2 часть гемоглобина, но также нарушает явление гем-гем взаимодействия, затрудняя тем самьш процесс диссоциации НЬО в крови отравленного и передачу транспортируемого кислорода тканям . Эффект еще более усиливается по мере развития интоксикации и понижения парциального давления СО2 в крови и тканях (эффект Бора). 2. СО взаимодействует не только с гемоглобином, но также с целым рядом различных цитохромов (цитохромом «а», цитохромом «С»> цитохромом Р-450 и т. д.), угнетая тем самым биоэнергетические процессы в тканях (развивается гистотоксический тип гипоксии) поскольку валентность железа тканевых цитохромов переменна, они ста-ятся уязвимыми для действия токсиканта при переходе в состояние Р°+2 Это состояние наиболее вероятно в условиях снижения парциаль-давления кислорода в тканях (при гипоксии). 3. СО активно взаимодействует с миоглобином (сродство в 14-50 раз выше, чем к кислороду), пероксидазой, медь-содержащими ферментами (тирозиназа) тканей. Миоглобин (мышечный пигмент — аналог гемоглобина, состоящий из одной молекулы глобина, связанной с гемом) в организме выполняет функцию депо кислорода, а также значи-тельно ускоряет диффузию кислорода в мышечной ткани. Взаимодейст-вие оксида углерода с миоглобином приводит к образованию карбокси-миоглобина. Нарушается обеспечение работающих мышц кислородом. Этим отчасти объясняют развитие у отравленных выраженной мышечной слабости.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

« использование индивидуальных технических средств защиты (средства зашиты органов дыхания; при применении карбонилов металлов — средства защиты органов дыхания и кожи) в зоне хи-мического заражения.

Специалъные профилактические медицинские мероприятия: « применение антидота перед входом в зону пожара; « проведение санитарной обработки пораженных карбонилами металлов на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• применение антидотов и средств патогенетической и симптома-тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо-мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по-страдавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Кислород. В связи с тем что СО обратимо связывается с гемоглобином и при этом конкурирует за участок связывания (двухвалентное железо гема) с кислородом, увеличение парциального давления последнего во вдыхаемой смеси (вдыхание чистого кислорода) способствует ускорению диссоциации образовавшегося карбоксигемоглобина и усиленному выве-дению яда из организма отравленного (скорость элиминации возрастает в 3-4 раза). При ингаляции О2 под повышенным давлением (0,5—2 атмо-сферы избыточной), кроме того, увеличивается количество кислорода, транспортируемого плазмой крови в форме раствора, снижается чувстви-тельность тканевых цитохромов к ингибиторному действию СО, что так-же способствует устранению явлений кислородного голодания, нормали-зации энергетического обмена.

Ингаляцию кислорода (или кислородо-воздушных смесей) с помошью имеющихся на снабжении технических средств (кислородные ингаляторы) следует начинать как можно раньше. В первые минуты рекомендуют вды-хать 100% кислород, затем в течение 1—3 ч — 80—90% кислородо-воздуш-ную смесь, затем — 40—50% смесь кислорода с воздухом. Продолжитель-ность мероприятия определяется степенью тяжести пострадавшего.

Бессознательное состояние, признаки ишемии миокарда, уровень кар-гемоглобина в КрОВИ ВЬ1ше 60%, дыхательная недостаточность — азания к проведению гипербарической оксигенации (при наличии те°хнических средств).

Ацизол — бис-(1-виниламидазол)-цинкдиацетат — комплексное сое-инение цинка, которое при действии на гемоглобин уменьшает его соодство к оксиду углерода (константа Хила процесса взаимодействия уменьшается с 2,3 до 1,8). Препарат рекомендуют применять внутримы-щечно в форме 6% раствора на 0,5% растворе новокаина в объеме 1,0 мл на человека в возможно более ранние сроки после воздействия СО. В случае тяжелого отравления допускается повторное введение ацизола в той же дозе не ранее чем через I ч после первой инъекции.

Симптоматические средства. При легких и средней степени тяжести поражениях позитивный эффект на состояние пострадавших оказывает назначение, наряду с ингаляцией кислорода, средств, возбуждающих ды-хание и сердечную деятельность: кордиамин — 1 мл (п/к), кофеин 10% — 1—2 мл (п/к), вдыхание паров нашатырного спирта. Применение таких средств у тяжелопораженных без одновременно проводимой кислородотера-пии — противопоказано.

При поражении карбонилами металлов, кроме указанного выше, при угрозе развития токсического отека легких необходимо использование средств и методов, применяемых при отравлениях ОВТВ удушающего действия.

29. Отравляющие и высокотоксичные вещества, образующие метгемоглобин. Токсикологическая характеристика нитро- и аминосоединений ароматического ряда, нитритов. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

Метгемоглобин- содержит трехвалентную форму железа. Эволюционно сформировались механизмы обратного превращения метгемоглобина в гемоглобин. Благодаря этим механизмам у здорового человека уровень метгемоглобина в крови не превышает 0,5-2%. Существуют два основных механизма: Первый связан с «обезвреживанием» проникающих в эритроциты окислителей до момента их действия на гемоглобин. Так, в присутствии энзима глутатионпероксидазы (ГПО)восстановленный глутатион взаимодействует с молекулами-окислителями, попавшими в клетки крови, предотвращая их метгемоглобинобразующее действие. Несостоятельность этого механизма может привести к умеренной метгемоглобинемии и появлению в крови телец Гейнца (продукты денатурации гемоглобина). Второй механизм обеспечивает восстановление уже образовавшегося в крови метгемоглобина при участии двух ферментативных систем: НАДН-зависимой и НАДФН-зависимой метгемоглобинредуктаз. В количественном отношении более значимым является механизм, связанный с гликолизом. Наряду с MetHb при интоксикаии-ях подобными веществами в крови нередко появляется и другой продУкТ повреждения гемоглобина — сульфгемоглобин. сульфгемоглобин представляет необратимый дериват НЬ. Он никогда не встречается в нормальной крови и также не способен обратимо присоединять кислород, хотя и соожит двухвалентное железо.

Наиболее токсичные метгемоглобинообразователи относятся к одной И3 следующих групп:

1. Соли азотистой кислоты (нитрит натрия)

2. Алифатические нитриты (амилнитрит, изопропилнитрит, бутил-нитрит)

3. Ароматические амины (анилин, аминофенол)

4. Ароматические нитраты (динитробензол, хлорнитробензол)

5. Производные гидроксиламина (фенилгидроксиламин)

6. Производные гидразина (фенилгидразин)

В организме человека с большой скоростью вызывают метгемоглоби-нообразование соли азотистой кислоты (нитриты), алкиламинофенолы (диэтил-, диметиламинофенол). Медленно нарастает содержание MetHb при отравлении анилином, нитробензолом.

Ранним проявлением интоксикации является цианоз кожных покро-вов и видимых слизистых оболочек. Цвет кожи — от синеватого до шоко-ладного; слизистые оболочки более коричневого, чем синего цвета. Цианоз при отравлении метгемоглобинообразователями иногда называют «центральным», поскольку развиваясь он сразу и относительно равномерно охватывает все участки кожных покровов, так как вся циркулирующая в организме отравленного кровь изменяет цвет. Необходимо отличать «центральный» цианоз от «периферического». Последний является признаком сердечной недостаточности и формируется вследствие нарушения гемодинамики и неадекватной гемоперфузии периферических органов. Наиболее ранние проявления такого цианоза — синюшная

окраска носа и ногтевых лож. Причина «периферического» цианоза —

избыточное содержание восстановленного гемоглобина вследствие усиленной экстракции кислорода тканями, плохо снабжаемыми кровью. При периферическом цианозе и повышенном содержании восстановленного гемоглобина в крови показана ингаляция кислорода. При нали-чии метгемоглобина или сульфгемоглобина в крови оксигенотерапия не приводит к устранению цианоза. Более того, назначение кислорода отравленным метгемоглобинообразователями может сопровождаться повышением уровня метгемоглобина в крови.

Нитро- и аминосоединения ароматического ряда

(нитробензол и анилин) Действие на кровь сопровождается появлением в эритроцитах метгемоглобина, сульфгемоглобина, телец Гейнца. Спустя несколько суток после воздействия развивается гемолиз. Кроме того, для веществ характерно действие на центральную нервную систему(наркотический эффект), поражение печени и почек. Анилин представляет собой вязкую, бесцветную, маслянистую жид-кость.Летуч.Имеет характерный запах.Горюч.Образует зоны стойкого химического заражения. В виде паров действует через кожу с такой же скоростью, как и через дыхательные пути. Анилин, как и другие ароматические амины, подвергается биотранс-формации. На первом этапе в результате гидрокислирования ароматического кольца в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов образуются аминофенолы и нитробензол. На втором этапе промежуточные продукты биопревращения вступают в реакции конъюгации с глюкуроновой, серной кислотами и глутатионом, а также в реакиию ацетилирования. Конъюгаты — высокополяриые, нетоксичные соеди-ния — выводятся из организма с мочой. За сутки из организма в форме ^метаболитов выводится около 98% от введенного количества (полуэлиминации — 3,5 ч).

Нитробензол Бесцветная или слегка желтоватая жидкость с характерным запахом горького миндаля, плохо растворимая в воде, хорошо — в органических растворителях. Нитробензол медленно испаряется. Смесь паров с воздухом взрывоопасна. Образует зоны стойкого химического заражения. Нитробензол в виде пара и аэрозоля способен проникать в организм через органы дыхания и неповрежденную кожу. Ингаляция паров в концентрации 0,5 г/м3 в течение часа может при-вести к развитию острой интоксикации. При нанесении на кожу смертельная доза вещества для кошек составляет 0,5 г/кг. Вещество хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. После поступления в кровь относительно равномерно распределяется между тканями. Нитробензол восстанавливается до аминосоединения в митохондриях и гладком эндоплазматическом ретикулуме печени. Восстановление нитрогруппы протекает через ряд стадий с промежуточ-ным образованием нитрозо- и гидрокисламинлроизводных. В результате одновременно протекающего гидрокислирования ароматического кольца образуются аминофенолы. Послед-ние вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой и серной кислота-ми и выводятся с мочой.

Механизм действия нитро- и аминосоединений. Образование метгемоглобина является следствием активации свободнорадикальных процессов в эритроцитах, «запускаемых» метаболитами нитро- и аминосоединений. Свободные радикалы могут активировать молекулярный кислород до супероксид-аниона (О2). Супероксид при взаимодействии водой с большой скоростью дисмутирует с образованием перекиси водорода. Действие супероксидного радикала и перекиси водорода на железо гемоглобина приводит к его окислению (метгемоглобинообразование). Наряду с другими компонентами противорадикальной защиты в отравленных эритроцитах снижается уровень восстановленного глутатиона. Поскольку этот трипептид выполняет функцию стабилизатора эритроцитарных мембран, истощение его пула сопровождается развитием гемолиза.

Кроме метгемоглобинообразующих свойств метаболиты анилина и нитробензола рассматриваются и как мутагены, тератогены и канцероге-ны.Нитриты— это производные азотистой кислоты: либо ее соли (неорганические производные: азотистокислый натрий), либо простые эфиры спиртов, содержащие в молекуле одну или несколько нитритных групп (органические производные: изопропилнитрит, бутилнитрит). По механизму действия и картине острого отравления различные представители группы во многом сходны. Однако неорганические производные азотистой кислоты обладают более выраженной метгемоглобинобразующей активностью. Органические производные обладают более сильным расслабляющим действием на стенки кровеносных сосудов.

Азотистокислый натрий Бесцветные или желтоватые кристаллы, хорошо растворимы в воде, солоноватые на вкус.Поскольку по органолептическим свойствам вещество чрезвычайно похоже на поваренную соль, не исключено его использование в качестве диверсионного агента.

Прием человеком менее 3 г вещества с зараженной пищей вызы-вает головокружение, рвоту, бессознательное состояние.Определенную опасность представляют также нитраты — производные азотной кислоты (азотно-кислый натрий). Попав в организм, нитраты могут превращаться в нитриты. Обитающие в желудочно-кишечном тракте микроорганизмы также обладают способностью восстанавливать нитраты до нитритов. Особенно чувствительны к нитратам дети. Изопропилнитрит- желтоватая жидкость с резким запахом, летуча — температура. Плохо растворяется в воде, хорошо — в спирте. Расчетная смертельная доза для человека при приеме через рот — около 9 мг/кг.

Действует в виде пара через легкие. Спонтанно и при участии ферментных систем может разрушаться с отщеплением оксида азота или нитритной группы. Помимо способности вызывать быстрое (но умеренное) образование в крови метгемоглобина и обусловленных этим действием проявлений интоксикации, для нитритов характерно возбуждающее действие на ЦНС и специфическое расслабляющее действие на гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, снижается системное артериальное давление. На этом фоне кровоток в сердечной мышце, центральной нервной системе первоначально усиливается. Развивается головная боль, появляются чувство пульсации в висках, головокружение, тошнота, двигательные расстройства. Кожа лица краснеет. Нарушаются зрение, слух.

Для отравления нитритами характерен смешанный тип развивающейся гипоксии: гемический (за счет метге-моглобинообразования) и циркуляторный (за счет расслабления сосудов).

Механизм токсического действия связан со способностью быстро выделять в организме оксид азота и нитритную группу. N0, кото-рый и в норме постоянно образуется в организме и выполняет функцию регулятора сосудистого тонуса, действует на соответствующие рецепторы, вызывает расслабление сосудистой стенки и в тяжелых случаях приводит к коллапсу.

Нитрит-ион вызывает метгемоглобинообразование. Механизм дейст-вия сложен и, вероятно, связан с формированием окислительно-восста-новительной пары «нитрит-нитрат», активирующей свободнорадикальный процесс в эритроцитах, а таюке с угнетением активности метгемоглобин-редуктаз, супероксиддисмутазы и каталазы.

Медицинская защита

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

*использование индивидуальных технических средств защиты в зоне химического заражения;

*участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

*запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;

*обучение личного состава правилам поведения на зараженной

местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

* проведение санитарной обработки пораженных на передовых

этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

* своевременное выявление пораженных;

* применение антидотов и средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

* подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Оказание неотложной помощи пострадавшим осуществляется в соответствии с общими принципами. Антидотом метгемоглобинообразователей является метиленовый синий.

Препарат назначают лицам с уровнем метгемоглобинемии более 30%. В случае сопутствующей анемии, показатель может быть значительно ниже. Метиленовый синий играет роль дополнительного кофактора, передающего электрон от НАДФН на метгемоглобин, восстанавливая последний, в течение 1—2 ч, до гемоглобина. В процессе реакции образуется лейкоформа (бесцветная) препарата.

Окислительно-восстановительная система, формируемая метилено-вьш синим и его лейкоформой, действует обратимо и при избытке окис-ленной формы (введение необоснованно высокой дозы препарата) может произойти дополнительное метгемоглобинообразование.

Для того чтобы вещество выполняло функции антидота, необходимо нормальное содержание НАДФН в эритроцитах, оптимальная активность НАДФН-метгемоглобинредуктазы. Метиленовый синий вводят внутривенно в количестве 0,1-0,2 мл/кг 1%раствора (1-2 мг/кг). Если симптомы интоксикации не устраняются,

через час следует повторить введение. У леченых больных в течение некоторого времени после исчезновения симптоматики может сохраняться цианоз, что обусловлено способностъю препарата окрашивать кожу.

Непосредственно взаимодействовать с токсикантами-окислителями в эритроцитах способна аскорбиновая кислота. Пострадавшим ее вводят внутрь в количестве 1—2 г или внутривенно — 50 мл 5% раствора. Однако скорость процесса «нейтрализации» ксенобиотиков низка, и в этой связи эффективность препарата невелика.

30. Отравляющие и высокотоксичные вещества, разрушающие эритроциты (гемолитики). Токсикологическая характеристика мышьяковистого водорода (арсина). Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

Мышьяковистый водород (Арсин - АsН3)

Арсин — соединение мышьяка, в котором элемент имеет валентность минус-3; бесцветный газ, практически без запаха.

Физико-химические свойства и токсичность

Формула—— AsH3

Молекулярный вес —77,93

Плотность пара (по воздуху) —2,69

Плотность жидкости—1,34 (20°C)

Температура кипения — -62,5°C

Температура разрушения— 280°C

Скорость гидролиза— Высокая. При определенных условиях АзНз образует с водой твердое соединение, разрушающееся при 30° С

Стабильность при хранении— Не стабильное вещество. Металлы катализируют разрушение

Запах— Слабый, чесночный

Среднесмертельная токсодоза—5 Г'мин/м3. Полагают, что летальной для человека дозой является 2 мг/кг

Средняя непереносимая доза—2,5 гмин/м3

Проявления интоксикации— Гемолиз эритроцитов с последующим поражением почек и других органов- мишеней

Скорость развития интоксикации—От 2 ч до 11 сут

В настоящее время арсин достаточно широко используется в химическом синтезе при производстве анилиновых красителей, бензидина и т. д. Выделяется как побочный продукт при взаимодействии кислот с металлами (свинец, цинк, железо), содержащими в качестве примеси мышьяк (травление металлов, получение водорода, зарядка аккумуляторных батарей и т. д,). Неправильные условия транспортировки и использования мышьяксодержащих инсектицидов могут создавать условия для отравления арсином. В ходе различных аварий на производствах отравление AsH3 получили несколько сот человек.

Токсикокинетика

Единственный способ поступления в организм — ингаляционный.Поступив в кровь, вещество проникает в эритроциты и клетки других органов и тканей (печени, почек, нервной системы и т. д.). Частично AsH3 выделяется через легкие в неизмененном состоянии, частично вступает в метаболические преврашения, при этом образуются продукты его окисления (элементарный мышьяк, мышьяковистый и мышьяковый ангидриды и т. д.) Окисление арсина может проходить и в эритроцитах при участии кислорода. Образовавшиеся продукты окисления повторно восстанавливаются при участии глутатиона, а затем подвергаются метилированию и в форме метилпроизводных выделяются из организма с мочой.

Течение отравления

В период воздействия арсин не оказывает раздражающего действия на слизистые оболочки и контакт с токсикантом может пройти незамеченным.

Мышьяковистый водород является типичным представителем гемолитических ядов. Гемолитическое действие вещества и обусловливает клиническую картину острых отравлений.

В зависимости от концентрации токсиканта во вдыхаемом воздухе и продолжителъности действия выделяют легкую, средней степени и тяжелую форму интоксикации. Появлению симптомов предшествует скрытый период, продолжительность которого при легких формах поражения составляет до 24 ч, а при тяжелых — около 30-60 мин. Ранними признаками отравления являются жалобы на сильную головную боль, слабость, головокружение, беспокойство, тошноту, чувство жажды, озноб. Позже (при отравлении средней степени тяжести через 6-24 ч после воздействия) отмечается изменение окраски кожных покровов, приобретающих желтушный оттенок. Желтуха достигает наибольшей выраженности к 3-4-му дню заболевания, а затем начинает исчезать. При крайне тяжелых формах отравления наряду с желтухой развивается цианоз видимых слизистых оболочек, кожа при этом приобретает своеобразный бронзовый цвет. Одновременно с желтухой выявляется гемоглобинурия — выделение с мочой свободного, не связанного с эритроцитами, гемоглобина. Моча приобретает цвет от ярко-красного до черно-красного.

Уже в ближайшие часы после воздействия яда отмечается уменьшение количества эритроцитов в крови. При тяжелых интоксикациях через сутки количество эритроцитов уменьшается до 600 000-800 000 в 1 мм3 крови. При средней степени тяжести интоксикации количество эритроцитов составляет 2-2,5 млн в 1 мм3 крови. Явления анемии продолжают нарастать в течение 5-10 дней. В этот период в периферической крови появляются патологические клеточные элементы — эритробласты, микробласты, возрастает число ретикулоцитов, отмечается анизоцитоз клеток. Со стороны белой крови отмечается нейтрофильный лейкоцитоз и умеренная лимфопения.

В результате разрушения протеолитическими энзимами гемоглобина,входящего в плазму крови при гемолизе, количество его в крови уменьшается. Причем если в первые часы интоксикации содержание гемоглона находится в пределах нормы, то уже через сутки при отравлении средней тяжести оно составляет 30-50% от нормы, а при тяжелой форме отравления — менее 30%.

Результатом понижения уровня гемоглобина является нарушение кислородтранспортных функций крови. Кислородная емкость крови понижается (в зависимости от тяжести отравления) на 15—80%. Формируется гемический тип гипоксии со всеми сопутствующими ей проявлениями (см. выше).

В периоде выраженной анемии в патологический процесс вовлекаются почки. В тяжелых случаях на 4—6-й день отравления развивается олигурия, а затем и анурия. Появляются признаки уремии: запах мочи изо рта, рвота, расстройства сознания, судороги. В ряде случаев в клинической картине отравления появляются признаки печеночной недостаточности: увеличение размеров печени, ее болезненность и т. д. При патологоанатомическом исследовании лиц, погибших в этом периоде, отмечается характерная картина изменения почек. Они увеличены в размерах, мягкие, цвета спелой сливы. На разрезе выявляются кровоизлияния и инфильтраты, рисунок почки сглажен, ткань ее буро-красного цвета. Полости боуменовых капсул растянуты и заполнены мелкозернистым содержимым. Просветы извитых и прямых канальцев выполнены бурой массой, дающей положительную реакцию на железо. Налицо признаки механического повреждения органа гемоглобином и продуктами его разрушения, содержащимися в огромных количествах в плазме крови отравленных.

При средней степени тяжести признаки отравления исчезают через 2—4 нед, при благоприятном течении тяжелой интоксикации полное восстановление трудоспособности наблюдается через 2-3 мес. Прогноз в значительной мере определяется функцией почек, Летальность составляет более 20%. Последствия перенесенной интоксикации могут проявиться длительным нарушением функций печени и почек. К числу отдаленных последствий относятся полиневриты, сопровождающиеся нарушением чувствительности.

Механизм токсического действия

Кривая токсичности арсина характеризуется большой крутизной, это означает, что различия доз, вызывающих пороговое действие и смертельное поражение, малы. Так, в опытах на животных показано, что ингаляционное воздействие токсикантом в течение 28 дней в концентрации 5 объемных частей газа на миллион частей воздуха переносится практически бессимптомно. Вместе с тем ингаляция в течение 4 сут вещества в концентрации 10 ррm приводит к 100% гибели животных. Такая закономерность соответствует представлениям о механизме токсического действия вещества. Во всех случаях воздействия арсином, сопровождавшихся гемолизом, отмечали существенное истощение содержания глутатиона в эритроцитах. Экспериментально установлено, что гемолитический эффект, по всей видимости, и обусловлен снижением содержания зтого трипептида в клетках крови. Глутатион, как известно, необходим для поддержания целостности мембраны эритроцитов. Если скорость его синтеза превышает скорость истощения, наступаюшего под влиянием арсина, гемолиз не развивается. Напротив, если истощение превалирует над синтезом, развивается острая гемолитическая реакция Наконец, в тех случаях, когда воздействие AsH3 не сопровождается полным истощением запасов восстановленного глутатиона, гемолитиче-ский эффект носит дозозависимый характер.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

· использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения.

Специалъные лечебные мероприятия:

· своевременное выявление пораженных;

· применение средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности пораженного, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

· подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Специфические противоядия токсиканта отсутствуют. Использование хелатирующих агентов, успешно применяемых для оказания помощи отравленным соединениями мышьяка иного строения, при отравлении арсином оказывается малоэффективным. Имеются данные о способности 2,3-димеркаптосукцината in vitro полностью предупреждать гемолитическое действие мышьяковистого водорода. Однако in vivo этот комплексон оказывается также практически неэффективным. В этой связи с целью медицинской защиты, направленной на спасение жизни и минимизацию ущерба, наносимого токсикантом здоровью пораженного, применяют симптоматические средства борьбы с развивающимися анемией, кислородным голоданием и поражением почек: обильное питье, кровопускание (300—400 мл), внутривенное введение 40% раствора глюкозы, физиологического раствора, других кровезаменяющих жидкостей, ингаляцию кислорода (см. выше). Важным мероприятием медицинской защиты является скорейшее выявление пораженных, до развития у них выраженного гемолиза, и скорейшая эвакуация их в лечебные учреждения.

В№31 Ингибиторы ферментов цикла Кребса. Фторорганические соединения

В результате гликолиза в клетках накапливается пировиноградная к-та, превращение которой при участии ферментов пируватоксидазного комплекса приводит к образованию уксусной кислоты. Последняя, в активированной форме ацетил-КоА, вступает в превращения, называемые циклом трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Эти превращения, проходящие исключительно в митохондриях клеток, приводят к синтезу изоцитрата, альфа-кетоглютарата, сукцината, малата — непосредственных субстратов следующего этапа энергетического обмена — их биологического окисления. Угнетение ферментов цикла Кребса и истощение образующихся субстратов сопровождается острым нарушением энергообеспечения клеток.

Ингибиторы цикла трикарбоновых кислот — это, прежде всего, F- и С1-уксусная кислоты и вещества, метаболизирующие в организме с образованием этих соединений. Будучи аналогами ацетата, рассматриваемые вещества в форме F- и С1-ацетил-КоА вступают в метаболические превращения в цикле Кребса. На одном из этапов биотрансформации образуется субстрат, блокирующий всю цепь взаимозависимых реакций цикла. Чувствительность энзимов цикла трикарбоновых кислот к F-ацетату очень высока, к С1-ацетату ниже. С этим связана высокая токсичность F-уксусной кислоты и ее производных для человека (летальная доза — около 0,1 мг/кг), токсичность С1-уксусной кислоты в 10-15 раз меньше.

Для военной токсикологии особый интерес представляют фторорганические соединения.

Фторорганические соединения

Синтез фторорганических соединений явился в середине XX в. необходимым элементом крупномасштабного производства пластмасс, хладагентов, пестицидов, красителей, смазочных материалов и т. д. Высокая токсичность некоторых представителей этого класса соединений стала поводом для их пристального изучения, в том числе и с военными целями. Фторорганические соединения значительно различаются по токсич-ности. решающим фактором, определяющим их биологическую активность, является способность метаболизировать в организме с образованием фторуксусной кислоты.

Помимо фторкарбоновых кислот высокой токсичностью обладают

некоторые производные эфиров фторкарбоновых кислот и фторированных спиртов . Эти вещества также метаболизируют (гидролизуются, окисляются) с образованием фторуксусной кислоты.

Понятно, что наиболее токсичным представителем группы является сама фторуксусная кислота.

Фторуксусная кислота сильно ядовита, устойчива в водных растворах, органолептически не обнаруживается, затруднено ее химико-аналитическое определение, действие проявляется после скрытого периода.

Физико-химические свойства. Токсичность

Фторуксусная кислота — кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Стойкое при кипячении. Средняя смертельная доза для человека определяется, как 2—5 мг на килограмм массы тела.

У человека, в зависимости от принятой дозы, действие на организм проявляется спустя 0,5—6 ч, Такое отсроченное начало отравления можно связать с прохождением во времени этапов метаболизма ксенобиотика в цикле Кребса и постепенным истощением субстратов биологического окисления, которые в норме присутствуют в клетке в некотором избытке. Появляются тошнота, боли в животе, оглушенность, спутанность сознания, чувство страха, выраженная одышка. Затем пострадавший теряет сознание, появляются приступы клонико-тонических судорог. Смерть наступает от остановки дыхания и нарушения сердечной деятельности, сопровождаюшейся фибрилляцией желудочков. Если на высоте интоксикации пострадавший не погибает, формируется затяжная кома, в которой пострадавший может оставаться до 6 сут.

Механизм токсического действия

в основе механизма токсического действия вещества лежит его способность прони-кать в митохондрии и вступать в метаболические преврашения в цикле Кребса. Блок цикла трикарбоновых кислот развивается на этапе превращения цитрата в цис-аконитат в результате конкурентного обратимого ингибирования образующимся фторцитратом фермента аконитатгидратазы. Поскольку вводимый в избытке цитрат существенно не облегчает течение интоксикации, этот механизм нарушения митохондриальных процессов не считают основным. В результате такого комплексного действия фторуксусной кислоты повреждаются митохондриальные процессы, лежащие в основе образования субстратов аэробной фазы дыхания, нарушается синтез макроэргов.

Медицинская защита

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

* участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

* запрет на использование воды и продовольствия из непроверен-

ных источников;

*применение средств защиты органов дыхания в очагах пораже-

ния летучими соединениями (фторэтанолом, эфирами фторук-

сусной кислоты и т. д.).

Специалъные лечебные мероприятия:

* применение средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопомошь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

* подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

При раннем введении ацетата натрия (2—3 г/кг) наблюдается снижение тяжести ин-токсикации, вызванной фторуксусной кислотой. При одновременном введении этанола (5% раствор на 5% глкжозе: из расчета — 1 мл 96° спирта на 1 кг массы) защитная эффективность препарата увеличивается более чем в два раза. Показано также, что известными антидотными свойствами обладают вещества, содержащие SН-группы, в частности ацетилцистеин.

32. Ингибиторы цепи дыхательных ферментов. Токсикологическая характеристика синильной кислоты и ее соединений. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

HCN относится к классу нитрилов (изонитрилов);

Бесцветная летучая прозрачная жидкость, обладает запахом горького миндаля (при разведении), температура кипения около 26 градусов, стойкость летом - 5 минут, зимой до 1 часа; хорошо растворяется в воде и органических растворителях, ее пары легко абсорбируются пористыми материалами, продукты ее гидролиза и окисления менее токсичны, для HCN характерна реакция комплексообразования (дегазация);

Резорбция возможна при попадании жидкой кислоты и при контакте с газообразным цианистым водородом;

При попадании в организм, она быстро всасывается и равномерно распределяется по органам и тканям;

Небольшая часть ее в неизмененном виде выделяется через легкие, подвергается биотрансформации и выделяется с мочой в виде нетоксичных метаболитов (роданидов);

Очаг: нестойкий, быстрый, смертельный;

Основная реакция биотрансформации цианидов в организме - вытеснение циангруппой сульфитной группы из молекулы тиосульфата с образованием тиоцианата, что происходит в присутствии роданазы, которая внутриклеточно находится в матриксе митохондрий;

Донорами атомами серы являются эндогенные тиосульфатные ионы и цистеин;

Неферментативные превращения: с кобальтом и глюкозой;

Токсическое действие цианидов: снижение разницы по кислороду в артериальной и венозной крови до 0, гипоксия клеток, гибель чувствительных к гипоксии клеток, формирование острого дефицита АТФ, блокада окислительного фосфорилирования сопряженного с тканевым дыханием;

Тяжесть отравления зависит от степени угнетения тканевого дыхания в головном мозге;

70% - смертельный исход;

Периоды отравления: начальный, диспноетический, судорожный, паралитический.

Терапия: связывание цианидов с метгемоглобином при участии метгемоглобинобразователей, обезвреживание циркулирующего в крови яда;

Табельный антидот: антициан (1мл 20%), тиосульфат Na;

При реакции с глюкозой образуются нетоксичные циангидриды;

Признаки отравления: запах горького миндаля, онемение и одеревение языка, одышка (блокада в каротидной зоне, истощение АТФ);

Клиника: поражение ЦНС, гибель от остановки дыхания;

Медикаментозные антидоты: тиосульфат Na, хромосмон, амилнитрит, глюкоза, пропилнитрит, Со-ЭДТА, ацетилцистеин;

Обязательно ГБО;

(холиносенсибилизирующее дей-ствие).

33 Разобщители тканевого дыхания. Токсикологическая характеристика динитроортокрезола. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи Известны вещества, способные разобщать процессы биологического жисления и фосфорилирования. Такими свойствами обладают, как пра-зило, липофильные соединения, содержащие фенольную группировку в молекуле и являющиеся слабыми органическими кислотами. Наиболее известными и широко используемыми в хозяйственной деятельности яв-тяются 2,4-динитрофенол (ДНФ), динитро-о-крезол (ДНОК), пента-лорфенол (рис. 34). При авариях на промышленных объектах и других -резвычайных ситуациях эти вещества могут стать причиной массового поражения людей.

Физико-химические свойства. Токсичность

Динитро-орто-крезол — кристаллическое вещество, относительно легко диспергирующееся в воздухе. Температура плавления 85° С. Растворяется в органических растворителях, например, бензоле, спирте, хуже — в воде. При заражении территории динитро-орто-крезолом возможно егс испарение. Вещество применяется для борьбы с вредителями сельског: хозяйства (входит в состав инсектицидов динозал, дитрол, крезонит т.д.).

Описаны случаи смертельного поражения людей, находившихся в а~ мосфере, зараженной аэрозолем ДНОК в концентрации около 3 г/м" При пероральном приеме 3—5 мг/кг массы тела развиваются признак-острого отравления.

ТоксикокинетикаВещество способно проникать в организм ингаляционно (в виде пара и аэрозоля), через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой и продовольствием и через неповрежденную кожу. Попав в кровь, распределяется в организме, достаточно легко преодолевая гистогематические барьеры, в том числе и гематоэнцефалический. В печени метаболизирует с образованием нетоксичного амино-орто-крезола.

Основные проявления интоксикацииПри контакте вызывает легкое раздражение кожи, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, глаз или дыхательных путей (в зависимости от пути поступления в организм). Выделяют легкую, средней степени тяжести и тяжелую формы отравления. При легкой интоксикации примерно через час после воздействия развиваются признаки общего недомогания: головная боль, вялость, понижение работоспособности, головокружение, тошнота. Характерными проявлениями интоксикации являются выраженная потливость и повышение температуры тела до 38° С. Эти нарушения сохраняются в течение суток. При интоксикации средней степени тяжести к описанным явлениям присоединяются одышка, чувство стеснения в груди, учащение пульса. Появляются чувство тревоги, беспокойство, бессонница. Температура тела повышается до 39° С. При тяжелом отравлении клиническая картина развивается довольно быстро. Пострадавший испытывает чувство жажды. Отмечаются выраженная одышка, нарушение сердечного ритма, повышение артериального давления. Появляется цианоз кожных покровов. Температура тела повышается до 40—42° С («тепловой взрыв»). Сознание утрачено, зрачки расширены, развивается судорожный синдром. Смерть может наступить от остановки дыхания или сердечной деятельности.

Механизм токсического действияКак указывалось, окислительное фосфорилирование — это процесс, при котором энергия, выделяющаяся при постепенном окислении субстратов, запасается в форме макроэргических соединений (главным образом — АТФ). В настоящее время имеется несколько гипотез о механизме поддержания процесса образования АТФ в митохондриях за счет окислительно-восстановительных реакций. Одна из них, химико-осмотическая, предложена Нобелевским лауреатом П. Митчелом. Согласно этой гипотезе, движущей силой процесса фосфорилирования АДФ до АТФ является перманентный протонный градиент (Н⁺) по обе стороны мембраны митохондрии, поддерживаемый движением электронов и ионов водорода по цепи дыхательных ферментов. «Откачка» протонов из митохондрий за пределы мембраны обеспечивает течение реакции фосфорилирования, иными словами, энергетически обеспечивает сдвиг вправо следующего равновесного процесса:

По существующим представлениям, «разобщители», будучи липофи-льными соединениями, накапливаются в митохондриальной мембране и за счет относительно легко диссоциирующей группы -ОН облегчают трансмембранный перенос протонов в соответствии с фадиентом их концентрации. Вследствие такого повреждения мембраны и увеличения ее проницаемости для протонов, Н⁺ устремляются во внутренние среды митохондрий, градиент протонов исчезает, синтез макроэргов прекращается. При этом вся энергия, запасенная в субстратах, при их биологическом окислении рассеивается в форме тепла.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

» участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• применение средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации. ,

Медицинские средства защиты

Оказание помощи пострадавшим направлено на удачение вещества с кожных покровов, из желудочно-кишечного тракта, борьбу с гипертермией, обезвоживанием, нарушением водно-электролитного баланса, профилактику дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Помощь оказывается в соответствии с общими принципами (см. 6.4. «Основные принципы оказания первой, доврачебной и первой врачебной помощи при острых отравлениях»). Специфические противоядия отсутствуют.

34. Токсикологическая характеристика ипритов: физико-химические свойства, токсичность, токсикокинетика, механизм токсического действия, формы токсического процесса.

Кожно-нарывное действие (жемчужное ожерелье);

Политропный яд, действующий на активно пролиферативные клетки. Алкилирует ферменты, действует на ДНК и РНК, мембраноторопное действие.

Ингаляционно, перкутарно (трансфолликулярно, трансгландулярно, трансэпидермально), перорально, ч\з раневые и ожоговые поверхности;

Глаз-органы дыхания-кожа;

Очаг: стойкий, замедленного действия, смертельный;

Азотистый иприт - самый токсичный, сернистый - слабее люизита;

Вялость репаративных процессов, иммунодепрессия, гипоплазия КМозга;

Сернистый иприт: бесцветная, маслянистая, прозрачная жидкость с запахом горчицы (чеснока, лука), тяжелее воды, очень плохо растворим в воде, плохо поддается гидролизу;

Биомишени: нуклеиновые кислоты (гуанин) и гексокиназа (кожно-резорбтивное, общеядовитое действие);

Алкилирующие действие на клетки;

Иммунодепрессия КМ и псевдомембранозное поражение бронхов;

Радиомиметическое (сульфоний катион) действие ипритов: склонность к кровоточивости, развитие гипопластических состояний в костном мозге, вялость репаративных процессов, частое присоединение вторичной инфекции, формирование кахексии, некротический характер тяжелых воспалительных проявлений;

Чтобы лишить иприт токсичности: необходимо окислить его по атому серы в молекуле, необходимо хлорировать иприт как в водной, так и безводной среде;

Легко впитывается в резину и другие пористые материалы не теряя своей токсичности;

Гидролиз иприта ускоряют нагреванием, добавлением воды и щелочей;

Конечные продукты гидролиза иприта не токсичны;

Токсический процесс на уровне целостного организма: отсутствие симптоматики в момент контакта с ядовитым веществом, появление симптомов заболевания после скрытого периода, склонность к присоединению вторичной инфекции, медленное заживление (до 6 месяцев), сенсибилизация к повторному действию иприта;

Ипритный дерматит локализуется на участках: кожа мошонки, паховая область, внутренняя поверхность бедер, подмышечные впадины;

При ингаляции иприта: развитие типичной токсической ипритной пневмонии, развитие некротической пневмонии, развитие вторичной пневмонии на фоне застойного трахеобронхита;

Типичная токсическая ипритная пневмония: нисходящий характер поражения с вовлечением в патологический процесс последовательно различных отделов дыхательных путей, появление выраженных признаков пневмонии к концу 3х суток, появлению пневмонии предшествует развитие ринофаринголарингита (1 сутки), псевдомембранозного бронхита (2 сутки), развитие отека легких через 2-4 часа после ингаляции;

Выраженность экссудации;

Время эффективной дегазации: 5 минут;

Табельного антидота к иприту не существует;

ИПП (8,10,11) – 100% помогут, если использовали в первые пять минут после поражения; приведут к 1 степени тяжести, если использовали в течении 5-15 минут; не эффективны, если прождали 25 минут;

35Игибиторы синтеза белка, не образующие аддукты ДНК и РНК. Токсикологическая характеристика рицина. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи.

Рицин в большом количестве (до 3%) содержится в бобах клещевины обыкновенной (Ricinus communis L), откуда его и извлекают методом экстракции.

Физико-химические свойства. Токсичность

Рицин относится к классу лектинов — растительных гликопротеидов, in vitro агглютинирующих клетки млекопитающих в результате избирательного связывания с углеводными компонентами поверхности клеточной мембраны. Белок этот состоит из двух полипептидных цепей, соединенных дисульфидной связью. А-цепь состоит из 265 аминокислот и 6 углеводных фрагментов. Молекулярная масса А-цепи — 32 000 дальтон. В-цепь рицина состоит из 260 аминокислот, фрагментов глюкозамина и маннозы. Молекулярная масса В-цепи равна 34 000 дальтон.

Очищенный рицин представляет собой белый, не имеющий запаха, легко диспергируемый в воздухе и растворимый в воде порошок. Вещество малоустойчиво в водных растворах и при хранении постепенно теряет токсичность. При низких температурах водные растворы сохраняются достаточно долго.

Рицин токсичен для большинства видов теплокровных животных. Расчетная смертельная доза вещества для человека при приеме через рот составляет около 0,3 мг/кг. При ингаляции мелкодисперсного аэрозоля его токсичность значительно выше. Через неповрежденную кожу рицин не оказывает токсического действия.

Токсикокинетика

Вещество легко проникает в организм через легкие, значительно хуже — через желудочно-кишечный тракт. Взаимодействуя с клетками, формирующими альвеолярно-капиллярный барьер и слизистую оболочку ЖКТ, рицин повреждает их. Попав в кровь, вещество распределяется в организме. Через гематоэнцефалический барьер проникает плохо. Значительная его часть быстро фиксируется на поверхности эритроцитов, клеток эндотелия различных органов и тканей. Время пребывания несвязанной формы токсина в крови не превышает нескольких минут. Токсикант разрушается при участии протеолитических ферментов.

Основные проявления интоксикации

Сведения о токсическом действии рицина скудны. Они получены главным образом при изучении случаев отравления людей клещевиной, а также в экспериментах на лабораторных животных. Признаки поражения проявляется, как правило, через сутки — трое после попадания вещества в организм. Даже значительное увеличение дозы токсиканта не приводит к существенному сокращению продолжительности скрытого периода. Проявления интоксикации складываются из картины местного и резорб-тивного действия, в основе которого лежат цитотоксический и цитоста- тический эффекты, нарушение процессов метаболизма в клетках, с которыми вещество вступает в контакт.

При заглатывании семян клещевины животными или людьми через 10—12 ч или позднее появляются признаки сильного раздражения желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, сильные боли в животе, приступы кишечной колики, профузный понос (часто с кровью). Позже развиваются лихорадка, головная боль, цианоз кожных покровов, появляется чувство жажды, артериальное давление падает, пульс частый слабого наполнения, выступает холодный пот. В крайне тяжелых случаях на высоте интоксикации (на вторые — третьи сутки) наблюдаются судорожный синдром, признаки поражения печени (желтуха) и почек (альбуминурия, гематурия, уменьшение количества отделяемой мочи вплоть до анурии). При смертельных интоксикациях летальный исход наступает, как правило, на 2—7-е сут. Для несмертельного отравления клещевиной характерно затяжное течение, проявляющееся гипертермией, гиподинамией, заторможенностью, прогрессирующей слабостью, анорексией, поносом, истощением.

Описан случай имплантации частиц бобов клещевины под кожу голени с целью умышленного членовредительства. Через 12—24 ч у отравленного наблюдались сильный озноб, повышение температуры тела до 39-41 ° С, сильная головная боль и общая слабость. Через 7 сут на месте введения образовалась глубокая, болезненная язва, не заживавшая более 2 лет.

Пыль, образующаяся при переработке клещевины и других растений, содержащих токсичные лектины, может вызывать конъюнктивит, острый ринит, фарингит, хроническое воспаление бронхов. У пострадавших наблюдаются слезотечение, головная боль, кашель, одышка со свистящим дыханием и т. д. При попадании порошкообразного рицина в глаза развивается воспалительный процесс, переходящий в тяжелый панофталь-мит.

Характерно аллергизирующее действие рицина. Человек, однажды подвергшийся действию пыли, содержащей вещество, становится чувствительным к ничтожным количествам токсиканта.

В эксперименте установлена высокая ингаляционная токсичность рицина. При поражении аэрозолем в высокой концентрации у животных развиваются тяжелое острое воспаление слизистой оболочки дыхательных путей с перибронхиальным отеком ткани, переходящее в гнойный трахеобронхит, крайне тяжелая очаговая пневмония, завершающаяся некрозом легочной ткани.

Резорбтивное действие рицина при его системном введении экспериментальным животным проявляется выраженным нарушением проницаемости сосудов, изменениями со стороны системы крови, деструктивными процессами в печени, почках, миокарде. У отравленных животных обнаруживаются умеренный отек легких и кровоизлияния в легочную ткань, гидроторакс, экссудативный плеврит, отек мозга, асцит, выраженный геморрагический гастроэнтероколит, кровоизлияния во внутренние органы. В основе нарушения сосудистой проницаемости лежат повреж дение эндотелиальных клеток, а также деструктивные изменения стенок сосудов.

У крыс, отравленных рицином, уже в первые часы после воздействия наблюдаются морфологические признаки активации ретикуло-эндотели-альных элементов печени в виде их гипертрофии и гиперплазии, затем отмечаются некротические изменения синусных клеток, а затем жировое перерождение и некроз гепатоцитов. Участки некроза располагаются как в центральных, так и в периферических отделах печеночных долек. В почках в выделительных канальцах первого и второго порядка выражена дистрофия эпителия. В сердечной мышце выявляются признаки острого очагового миокардита.

В крови отравленных лабораторных животных (на 3-й — 20-е сут) отмечаются умеренный гемолиз, стойкий нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитоз, моноцитоз. Изменяются реологические свойства крови. Повышается уровень фибриногена в крови, активируется система превращения фибриногена в фибрин. Складываются условия для диссеми-нированного внутрисосудистого свертывания крови.

Механизм токсического действия

Всю совокупность токсических процессов, развивающихся при поражении рицином, можно объяснить повреждением клеток различных органов и тканей. В токсическом действии рицина на клетки можно выделить три периода: фиксации токсина на мембране клеток, проникновения в клетку, повреждения клетки.

Фиксация рицина на мембране клеток осуществляется путем взаимодействия В-цепи молекулы с рецепторами, активно связывающими лектины. Центры связывания имеются в клетках различных типов, однако количество таких центров на поверхности мембран различных клеток неодинаково. Этим объясняется и неодинаковая чувствительность различных клеточных популяций к токсиканту. Так, в опытах in vitro установлено, что у лимфоцитов и некоторых других соматических клеток количество участков связывания рицина достигает 10⁶—10⁸ на клетку, у эритроцитов — значительно меньше. Связывание токсина клетками in vitro существенно блокируется лактозой.

Проникновение токсина, фиксировавшегося на поверхности мембраны, в клетку осуществляется путем эндоцитоза. Вещества, усиливающие проницаемость биологических мембран (нигерицин), in vitro в несколько раз увеличивают цитотоксическое действие рицина. Внутри клетки молекула токсина разрушается с высвобождением А-цепи, которая и оказывает повреждающее действие.

Основной «точкой приложения» А-цепи рицина являются рибосомы, а именно их 60-S (большие) субъединицы. Как известно, процесс трансляции — синтез полипептидных цепей на матрице информационной РНК согласно генетическому коду — осуществляется преимущественно на рибосомах сложным комплексом макромолекул. Этот комплекс, помимо рибосомальных макромолекул, включает: информационные РНК, транспортные РНК, аминоацил-тРНК-синтетазы, а также белковые фак- торы инициации (начата) синтеза, элонгации (удлинения) полипептидной цепи, терминации (окончания) процесса. Рицин связывается с рибосомами в той их области, где последние взаимодействуют с факторами злонгации (ФЭ-1 и ФЭ-2). В результате удлинение формируемых на ри-эосомах полипептидных цепей прекращается — нарушается синтез белка з клетке и она погибает. Синергистами токсического действия рицина -вляются ингибиторы синтеза белка с иными механизмами повреждаю-_его действия, в частности, актиномицин Д, который нарушает процесс транскрипции (ДНК-зависимый синтез информационной РНК в клетках), задерживая продвижение РНК-полимеразы вдоль цепи ДНК.

По некоторым данным, рицин выводит из строя эндогенные ингибиторы протеолиза в клетках, активирует протеолитические процессы, инициируя разрушение клеточных белков, что также приводит к гибели клеток.

Рицин, как и другие лектины, действуя в малых дозах, является сильным митогеном, активирующим клеточное деление и, в частности, пролиферацию популяции Т-лимфоцитов в организме. Не исключено, что повреждение клеток органов и тканей, наблюдаемое при отравлении, может быть также следствием атаки на них активированных Т-киллеров, других фагоцитирующих элементов иммунной системы.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства зашиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

• участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск, проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• оказание первой, доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Помощь пораженным оказывается по общим правилам с использованием этиотропных и патогенетических средств терапии состояний, развивающихся после воздействия яда (см. 6.4. «Основные принципы оказания пер- вой, доврачебной и первой врачебной помощи при острых отравлениях»). Для ослабления местного действия рицина на догоспитальном этапе пораженным необходимо тщательно промыть глаза, обработать слизистые оболочки носоглотки и полости рта водой, раствором соды или физиологическим раствором. При пероральном отравлении с целью оказания помощи показано промывание желудка. При болях в глазах, по ходу желудочно-кишечного тракта показано назначение местных анестетиков. Поскольку токсический процесс развивается медленно, имеется резерв времени для эвакуации пораженных в специализированные лечебные учреждения.

Специальные табельные средства медицинской защиты отсутствуют. Существует теоретическая возможность разработки таких средств. Поскольку рицин является полным антигеном, возможно создание специфических антитоксических сывороток. Использование таких препаратов с профилактической целью могло бы оказывать защитное действие. Однако их лечебное применение будет затруднено, так как рицин быстро элиминируется из крови отравленных.

36.Тиоловые яды. Токсикологическая характеристика соединений мышьяка. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

К тиоловым ядам относятся вещества, в основе механизма токсического действия которых лежит способность связываться с сульфгидрильными группами, входящими в структуру большого количества биологических молекул, среди которых: структурные белки, энзимы, нуклеиновые кис-лоты, регуляторы биологической активности и т. д. К числу ферментов, содержащих сульфгидрильные группы, относятся: гидролазы (амилаза, липаза, холинэстераза, уреаза и др.), оксидоредуктазы (алкогольдегидрогеназа, аминоксидазы, дегидрогеназы яблочной, янтарной, олеиновой кислот и др.), фосфатазы (аденозинтрифосфатаза, миокиназа, креатинфосфокиназа, гексокиназа и др.), ферменты антирадикальной защиты клетки (глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глутатион-5-трансфераза, каталаза). Рибосомы клеток млекопитающего содержат около 120 сульфгидрильных групп, причем примерно половина из них имеет функциональное значение для осуществления белкового синтеза. Гормоны полипептидной структуры, такие как инсулин и глюкагон, также содержат сульфгидрильные группы в молекулах и т. д.

Образование комплекса токсиканта с SН-группами биомолекул сопровождается их повреждением, нарушением функции, что и инициирует развитие токсического процесса.

К числу тиоловых ядов прежде всего относятся металлы: мышьяк, ртуть, цинк, хром, никель, кадмий, и их многочисленные соединения. Сродство различных тиоловых ядов к разным соединениям, содержашим 5Н-группы, неодинаково. Неодинакова и токсикокинетика ядов. ЭтиМ объясняются различия токсичности веществ и особенности формирУ°" щегося токсического процесса. Среди веществ рассматриваемой группЫ для военной медицины наибольший интерес представляют соединения мышьяка.

Соединения мышьяка

3 основные группы:

а) неорганические соединения;

б) органические соединения;

в) арсин (АsН3).

В группе неорганических соединений выделяют соединения трехвалентного (Аs+3 — арсениты — триоксид мышь-

яка, арсенит натрия) и пятивалентного (Аs+5 —

арсенаты -пятиокись мышьяка, мышьяковая кислота).

Среди органических соединений различают вещества, в которых мышьяк находиться в трех- и пятивалентном состоянии. Выделяют трехвалентные алкильные (метилдихлорарсин, трихлорвиниларсин и β-хлорвинилдихлорарсин (люизит)) и арильные (адамсит) органические производные. Пятивалентные органич производные- метиларсоновая кислота, диметиларсиновая к-та. При резорбтивн дей наиб токсич арсин(общеядовит дей), люизит(кож-нарыв дей) и адамсит(раздраж дей).

Неорганические соед мышьяка: арсенит натрия- бел порошок,растворим в воде. Смерт кол-во 30-120 мг. Быстро перераспределяется, наиб конц в коже(больш сродство к SH-группам кератина). Выделение с мочой. ИНТОКСИКАЦИЯ. Поражаются ЖКТ, нерв сист, ССС, сист крови, почек, печени. Возможна паралитическая форма отравлен если много через рот. Чаще острое отравление характеризуется признаками тяжелого гастроэнтерита. Первые симптомы появляются через полчаса — час после приема яда. Основные симптомы поражения: чесночный или металлический привкус во рту, сухость и жжение слизистой оболочки и полости рта, сильная жажда, тошнота, дисфагия, боли в животе, рвота, присоединяется сильный понос. Развиваются признаки обезвоживания организма, гиповолемия, падение артериального давления, нарушение электролитного баланса. Сознание спутано, состояние напоминает делирий. В крови выявляются лейкопения, нормо- и микро-цитарная анемия, тромбоцитопении. Возможно развитие гемолиза. Спустя несколько недель после воздействия мышька иногда развивается отсроченная нейропатия.

Галогенированные алифатические арсины

Типичным представителем группы является β-хлорвинилдихлорарсин (люизит). Свежеперегнанный люизит — бесцветная, умеренно летучая жид-кость; при хранении через некоторое время приобретает темную окраску с фиолетовым оттенком. Запах люизита напоминает запах ли-стьев герани. Хорошо растворяется в органических растворителях, впитывается в резину, легко окисляется всеми окислителями с образованием малотоксичной хлорвинилмышьяковой к-ты. Формирует зоны стойкого химического заражения. В зависимости от погодных условий вещество сохраняется на местности от суток (дождливая, теплая погода) до месяца (холодное время года).

При попадании люизита в ЖКТ смертельная доза составляет 2-10 мг/кг.

Основные проявления интоксикации

Клиническая картина поражения люизитом складывается из местного и резорбтивного действия яда. Местное действие характеризуется воспалительно-некротическими изменениями и явлением раздражения тканей на месте аппликации. Резорбтивное действие проявляется нарушением пластического и энергетического обмена в органах и тканях, структурными изменениями и гибелью клеток, с которыми взаимодействует токсикант.

Поражение органов дыхания

Пораженные ощущают першенье в горле, появляются чихание, насморк, кашель, слюнотечение, осиплость голоса. Объективно обнаруживаются гиперемия слизистых оболочек зева, гортани и носа и их отечность. При прекращении контакта с ОВ все эти проявления интоксикации через сутки — двое исчезают.

В более тяжелых случаях развиваются прогрессирующие воспалительно-некротические изменения слизистой оболочки трахеи и бронхов. Пораженные ощущают затруднение при дыхании, появляется кашель, отделяется гнойная мокрота с прожилками крови и обрывками некротизированной слизистой оболочки дыхательных путей. При действии в концентрациях, близких к смертелъ-ным, люизит вызывает развитие токсического отека легких.

Поражение глаз

При действии паров люизита в момент контакта появляются чувств жжения, боль в области глаз, слезотечение. Легкая степень поражения органа зрения характеризуется симптомами катарального конъюнктивита. После прекращения действия токсиканта симптомы раздражения довольно быстро проходят.

При увеличении времени контакта или повышении концентрации паров ОВ наблюдается поражение средней степени тяжести: симптомы а3дражения конъюнктивы более выражены, появляется отек конъюнк-тивы и век. В конъюнктиве появля-ются мелкоточечные кровоизлияния. Поражения тяжелой формы: в процесс вовлекаются веки, конъюнктива, роговая оболочка глаза. В этих случаях, помимо симптомов описанных выше, через 5—8 ч появляются признаки помутне-ния роговицы. Через 10—14 дней кератит проходит, а через 20—30 дней наступает выздоровление.

При попадании в глаза люизита в капельно-жидком виде быстро раз-виваются выраженный отек всех тканей глаза, резкая гиперемия конъюн-ктивы, появляются кровоизлияния. Затем формируются очаги некроза роговицы. Процессу некротизации, кроме роговицы, подвергаются слизистая оболочка, подслизистая, клетчатка и мышцы глаза (панофталь-мит). Такое поражение заканчивается потерей глаза.

Поражение кожи

В капельно-жидком сост быстро проникает в толщу кожи (в течение 3—5 мин). Скрытый период практически отсутствует. Явление раздражения: ощущаются боль, жжение. Затем проявляются воспалительные из-менения кожи, выраженность которых определяет степень тяжести по-ражения. Легкое поражение- болезненная эритема. Поражение средней степени тяжести приводит к образова-нию поверхностного пузыря. Последний быстро вскрывается. Эрозивная поверхность эпителизируется в тече-ние 1-2 нед. Тяжелое поражение — это глубокая, длительно незажива-ющая язва.

При поражении кожи парами люизита наблюдается скрытый период продолжительностью 4—6 ч, за которым следует период формирования Разлитой эритемы, прежде всего на открытых участках кожи. Заживление наступает в среднем через 8-15 дней.

Поражение желудочно-кишечного тракта

Проявляется признаками тяжелого геморрагического гастроэнтерита. Почти сразу по-сле воздействия появляются слюнотечение, тошнота, обильная и упорная рвота, боли в жи-воте, понос. Смерть может наступить в тече-ние 2—3 сут после приема токсиканта. При введении в желудок очень большого количества люизита (несколько смертельных доз) летальный исход наблюдается в первые часы интоксикации. При несмертельном отравлении выздоровление происходит медленно. Функциональные нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта в форме тошноты, рвоты, поноса наблюдаются также и при инЫХ пособах аппликации вещества (ингаляционном, накожном) и являются пооявлениями резорбтивного действия яда.

резорбтивное действие- одновременно с местными про-лениями не3ависимо от места аппликации развиваются симптомы. обусловленные резорбтивным действием яда. Люизит, как и другие соединения трехвштентного мышьяка, является прежде всего сосудистым ядом. Наиболее характерно для люизитной ин-токсикации — прогрессирующее падение артериального давления. Люизит вызывает усиление проницаемости сосудов (артериол и ка-пилляров). Под влиянием токсиканта происходит выход жидкой части крови в серозные полости и межклеточное пространство тканей. Развива-ются отек легких, гидроторакс, гидроперикард и т. д. В более тяжелых случаях нарушение проницаемости сосудов выражено столь значительно, что это приводит к кровоизлияниям во внутренние органы (легкие, поч-ки, сердечную мышцу, под эндокард и т. д.), сначала точечным, а затем и обширным. Происходит сгущение крови, при котором возрастает ее вяз-кость. Смерть наступает на высоте сгущения крови.

Уже в ближайшие часы после воздействия в крови увеличивается ко-личество эритроцитов, гемоглобина; через 4—6 ч эти изменения достига-ют максимума. В начальном периоде интоксикации развивается лейко-цитоз, который в тяжелых случаях перерастает в лейкопению. Развитие выраженной лейкопении, лимфо- и эозинопении рассматривается как плохой прогностический признак. Выраженность изменений со стороны системы крови зависит от дозы вещества, а также от интенсивности вос-палительного процесса на месте его аппликации. Таким образом, для резорбтивного действия люизита характерными являются сосудистые расстройства, а также дегенеративные изменения со стороны клеток нервной системы и паренхиматозных органов.

Галогенированные ароматические арсины (фенилдихлорарсин). обладает сильно выраженным раздражающим действи-ем. Без запаха, Среднесмертельная доза (ингаляционно) 2,6 г>мин/м3, Клинические эффекты Действие на кожу и глаза (на глаза — немедленное, на кожу — отсрочено на 30 мин — 1 ч). Резорбтивное действие

Механизм токсического действия соединений мышьяка

Нарушение функций и гибель клеток различных тканей, обусловлено взаимодействием с сульфгидрильными группами биологических молекул. Основным объектом токсического воздействия в клетках является глутатион, сульфгидрильные группы которого в процес-се реакции блокируются.

Токсическое действие различных соединений мышьяка обусловлено их реакцией с молекулами со смежным расположением SН-групп, в результате чего образуются прочные циклические структуры. В частности, токсиканты активно связываются с липоевой кислотой, являющейся коэнзимом пируватоксидазного ферментного ком-а, регулирующего превращение пировиноградной кислоты (конеч-продукта гликолиза) в активную форму уксусной кислоты (ацетил ), утилизируемую циклом Кребса. В результате в крови и тканях на- капливается пировиноградная кислота (ацидоз), блокируется цикл три-карбоновых кислот — нарушаются процессы энергетического обмена в клетках различных органов (в этой связи люизит можно рассматривать и как вещество общеядовитого действия).

Гипотензивное действие- рецепторные структуры для оксида азота, активного регулятора сосу-дистого тонуса, включают в качестве функционально-значимых элемен-тов 5Н-группы. В основе расслабляющего действия N0 на сосуды лежит его способность образовывать с SН-группами нестабильные нитрозотиолы. Падение артериального давления, наблюдаемое при отравлении сое-динениями мышьяка, может быть объяснено образованием относительно стойких связей с SН-группами сосудистых рецепторов оксида азота.

Способностью взаимодействовать с сульфгидрильными группами мо-лекул и молекулярных комплексов, регулирующих процессы, лежащие в основе клеточного деления, можно объяснить и канцерогенное действие соединений мышьяка.

Мероприятия медицинской защиты

Специалъные санитарно-гигиенические мероприятия:

-использование индивидуальных технических средств зашиты

-участие медицинской службы в проведении химической разведки, проведение экспертизы воды и продовольствия.

-запрет на использование воды и продовольствия из непроверен-ных источников;

-обучение личного состава правилам поведения на зараженной

местности.

Специалъные профилактические медицшские мероприятия:

-проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения;

-проведение санитарной обработки пораженных

Специальные лечебные мероприятия:

-применение антидотов и средств патогенетической и симптома-тической терапии

-подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Средства, применяемые при отравлениях мышьяксодержащими ве-ществами, представлены препаратами трех групп:

1. Препараты для обезвреживания мышьяка, не всосавшегося во внутренние среды организма. на поверхности кожи, слизистой оболочке глаз, в просвете желудочно-кишечного тракта.

2. Лечебные антидоты.

3. Средства симптоматической и патогенетической помощи пострадавшим.

При попадании капельно-жидкого ОВ на кожу в первые 5—10 мин производят частичную санитарную обработку с помощью содержимого ИПП. Помимо содержимого ИПП, для обезвреживания мышьяка на поверхности кожи могут быть ис-пользованы вещества, которые окисляют, хлорируют или приводят к гид-родизу его соединения. Дегазирующие свойства окислителей основаны на превращении трехвалентного мышьяка, входящего в состав люизита, в пятивалентный и снижении в связи с этим токсичности образующихся соединенийь (5% монохлорамина, 5% калия марганцовокислого в 5% уксусной кислоте, 5—10% йода, 40% гидропирита).

Для ослабления поражений кожи 30% мазь унитиола.

При поражении глаз люизитом необходимо промыть глаз водой либо 25% раствором хлорамина и ввести 30% мазь унитиола.

Специфические противоядия 2,3-Димеркаптопропанол (британский антилюизит, БАЛ) — бесцветная маслянистая жидкость с запахом меркаптана. плохо растворяется В воде, хорошо — в органи-ческих растворителях. Для практических целей БАЛ рекомендуют приме-нять внутримышечно в виде 5—10% раствора в масле из расчета 2—3 мг/кг. БАЛ предотвращает токсическое действие яда на биомолекулы и восстанавливает их физиологическую активность.

Был разработан антидот- унитиол, без недостатков БАЛ. Унитиол выпускается в ампулах по 5 мл 5% водного раствора, его вводят подкожно или внут-римышечно по следующей схеме: в 1-е сут — по 1 ампуле 4—6 раз с интер-валом 4—6 ч; во 2-е — 3-и сут — по 1 ампуле 2-3 раза с интервалом 8—12 ч; в последующие 4—5-е сут — по 1 ампуле в сутки.

К числу достаточно эффективных препаратов относят димеркапто-сукцинат (ДМС). В эксперименте вещество оказалось весьма эффектив-ным при острых интоксикациях Аз. Препарат является менее токсичньщ, чем БАЛ.

Д-пенициламин (группа монотиолов) образует менее прочные комп-лексы с металлом, чем дитиолы, но в отличие от последних хорошо вса-сывается в желудочно-кишечном тракте и потому может быть назначен через рот.

37. Токсичные модификаторы пластического обмена. Токсикологическая характеристика диоксинов, полихлорированых бифенилов. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

В группе ОВТВ к числу токсичных модификаторов пластического обмена принадлежат гюлигалогенированные ароматические углеводороды (ПАУ), среди которых наибольшей биологической активностью обладают диоксин и диоксиноподобные вещества.

Вещества, извращающие метаболизм.

Разнообразие химической структуры диоксинов определяется числом атомов и типом галогена, возможностью изомерии. В настоящее время насчитывается несколько десятков семейств этих ядов, а общее число соединений превышает 1 тыс.2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин (ТХДД, диоксин) - самый токсичный представитель группы. Токсичность диоксина для человека менее 70 (ЛД50), мкг/кг Вещество образуется как побочный продукт в процессе синтеза 2,4,5-трихлофеноксиуксусной кислоты и трихлорфенола. ТХДД представляет собой кристаллическое вещество. Хорошо растворяется в липидах и органических растворителях, особенно в хлорбензоле. В воде не растворим. Практически не летуч.

Вещество отличается необычайной стойкостью, накапливается в объектах внешней среды, организмах животных, передается по пищевым цепям. Диоксин относят к суперэкотоксикантам. Во внешней среде ТХДД абсорбируются на органических, пылевых и аэрозольных частицах, разносятся воздушными потоками, поступают в водные экосистемы. В донных отложениях стоячих водоемов яд может сохраняться десятки лет. В почве возможна медленная микробная деградация диоксинов. Период полуэлиминации из почвы определяется конкретными климато-географическими условиями и характером почвы.

В Российской Федерации установлен единый регламент на содержание полихлорированных дибензо-пара-диоксинов и дибензофуранов в почве - 0,133 пг/г.

Ежесуточное предельно допустимое поступление диоксина в организм человека в разных странах определено по-разному: от 1 до 200 пг/кг массы.

Токсикокинетика. Диоксины, поступившие в организм с зараженной пищей или ингаляционно, подвергаются медленной биотрансформации. Значительная часть токсикантов накапливается в жировой ткани. Через 15 лет после окончания химической войны содержание ТХДД в жировой ткани жителей зараженных районов Вьетнама было в 3-4 раза выше, чем у жителей Европы и США.

Период полувыведения 2,3,7,8 - ТХДД у представителей разных видов не одинаков. Он составляет у человека - 2120 (5-7 лет).

Токсикодинамика. Для токсического процесса характерен продолжительный скрытый период. После введения яда в летальных дозах грызунам гибель развивается спустя 3 и более недель. У крупных животных этот период еще более продолжителен. Течение даже острого поражения крайне вялое и растягивается на месяцы. Основные проявления острой интоксикации Гибель животных наступает спустя 3 и более недель после внутрибрюшинного введения яда в летальных дозах. Крупные животные погибают в более поздние сроки, чем мелкие. В клинической картине смертельного поражения вначале преобладают симптомы общей интоксикации (истощение, анорексия, общее угнетение, адинамия, эозинопения, лимфопения, лейкоцитоз с нейтрофилезом). Позднее присоединяются симптомы органоспецифической патологии (поражения печени, тканей иммунокомпетентных систем), проявления панцитопенического синдрома и др. Характерным признаком интоксикации являются отеки. Жидкость накапливается в подкожной клетчатке сначала вокруг глаз, затем отеки распространяются на лицо, шею, туловище. Характерны тяжелейшие терминальные отеки, в основном подкожной локализации, однако жидкость обнаруживается также в грудной, брюшной полостях, полости перикарда. Иногда наблюдается умеренный отек легких.При несмертельных острых поражениях людей диоксином токсический процесс растягивается на многие месяцы, а иногда и годы.Проявления интоксикации характеризуются нарушением обмена веществ, патологическими изменениями энтодермальных и эктодермальных тканей (эпителия желудочно-кишечного тракта и печени; кожи и придатков кожи), атрофией лимфоидной ткани, нарушениями функций нервной системы и эндокринных желез (щитовидной, поджелудочной, половых желез).За период диоксиновой болезни отравленные теряют в весе до 1/3 Массы тела. Этому способствует выраженная анорексия, резкое сокращение потребления воды.При отравлениях легкой степени у людей наиболее ранним и наиболее частым признаком поражения является трансформация клеток сальных желез с формированием «хлоракне».Нередко это единственный эквивалент токсического воздействия диоксина. Вначале на коже лица с нижней и наружной стороны глаз, а также на непокрытой волосами коже за ушами появляются мелкая сыпь и зуд (у пострадавших в Южном Вьетнаме это происходило в течение первых 6 мес после поражения). Затем волосяные фолликулы расширяются, их содержимое темнеет. Кожа носа и подбородка чаще остается непораженной. Появление хлоракне на коже щек, лба, шеи, гениталий, плеч, груди, спины свидетельствует о более тяжелом поражении. Процесс может продолжаться длительно, особенно в условиях подострого и хрониче-ского действия диоксина. По-видимому, минимальный срок сохранения развившихся хлоракне — 10 лет. Через 15—20 лет после поражения признаки хлоракне в активной форме или в виде остаточных рубцов выявля-ются приблизительно у четверти людей, имевших хлоракне в течение первого года. Одной из причин развивающегося эффекта считают глубокое нарушение обмена липидов и жирорастворимых веществ у отравленных, в частности витамина А и др.

Помимо хлоракне развиваются чешуйчатая метаплазия кератиноцитов, проявляющаяся гиперкератозом кожи стоп и ладоней, гипоплазия и деформация ногтей (разрушаются ногти на пальцах рук и ног), выпадают волосы и ресницы. Развивается стойкий блефарит.

Важным проявлением интоксикации является поражение печени: жировое перерождение, очаговый центролобулярный некроз, пролиферация эпителия желчных путей и желчного пузыря. Гистохимически выявляется полное подавление АТФ-азной активности гепатоцитов, что свидетельствует о повреждении плазматической мембраны клеток печени. Нарушаются обмен жирорастворимых витаминов, порфириновый обмен. Развивается гипербилирубинемия.

Характерно иммунотоксическое действие диоксина. При этом количество лимфоцитов в периферической крови у взрослых людей изменяется мало, однако резко падает содержание а~, р-, у-глобулинов, подавляются реакции клеточного иммунитета.

Нарушения со стороны центральной нервной системы проявляются выраженной депрессией. Пораженный становится вялым, малоподвижным. Характерны сонливость, головная боль, пробелы в памяти. Возможны суицидные попытки.

Диоксин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием.

Полихлорированные бифенилы (ПХБ) это класс синтетических хлорсодержащих полициклических соединений.Хлор может замещать атомы водорода при любом атоме углерода. На рис. 41 представлена структура 3,5,3*,5*-тетрахлорбифенила. Теоретически возможно существование 209 изомеров вещества.ПХБ при остром воздействии обладают сравнительно низкой токсичностью. Сравнительное изучение изомеров показывает, что хлорзамещенные в мета- и пара-положении более токсичны.Средняя смертельная доза колеблется в интервале от 0,5 до 11,3 г/кг в зависимости от строения изомера и вида экспериментального животного.ПХБ широко использовались при производстве электрооборудования, в частности трансформаторов и усилителей, а также в качестве наполнителей при производстве красителей и пестицидов, смазочных материалов для турбин, для производства гидравлических систем, текстиля, бумаги, флуоресцентных ламп, телевизионных приемников и др. Такое широкое использование ПХБ было обусловлено их высокой термостойкостью, химической стабильностью, диэлектрическими свойствами, что позволяло применять вещества для производства изделий, в которых применение других охлаждающих агентов было сопряжено с высокой опасностыо взрывов или воспламенения.

В 70-е гг. XX в. в лабораторных и натурных исследованиях была уста-новлена высокая опасность этих веществ, обусловленная способностью персистировать в окружающей среде и токсичностью для лабораторных животных. В 1979 г. производство веществ в США было запрещено.

Токсикокинетика

В организм ПХБ могут проникать через кожу, легкие и желудочно-кишечный тракт. На производстве основной способ поступления веществ — через кожные покровы, в то время как в повседневной жизни большее количество веществ поступает в организм с контаминированной пищей.Попав в кровь, вещества быстро накапливаются в печени и мышцах, откуда затем перераспредляются в жировую ткань, Коэффициент распределения веществ в мозге : печени : жире составляет в среднем — 1 : 3,5 : 81.Среднее содержание ПХБ в сыворотке крови людей, проживающих в «чистых» регионах, составляет примерно 7 частей на миллиард, у лиц, профессионально контактирующих с ПХБ, — может достигать 3300.ПХБ метаболизируют в основном в печени с образованием гидроксилированных фенольных соединений, через промежуточный продукт — ареноксид. Возможно дегалогенирование соединений. Скорость метаболизма зависит от структуры изомера и вида экспериментального животного, на котором изучается процесс. Собаки и грызуны метаболизируют ПХБ с большей скоростью, чем приматы. Основные пути выведения: с желчью в содержимое кишечника и через почки с мочой.Как и диоксины, ПХБ являются индукторами Р-450-зависимых оксидаз смешанной функции в печени, легких и тонком кишечнике. Их введение в организм сопровождается усилением метаболизма других ксенобиотиков. Индукторная способность различных изомеров ПХБ неодинакова.Степень депонирования веществ в тканях зависит от строения изомеров, пути и продолжительности проникновения их в организм, а также от пола, возраста, привычек человека (приема алкоголя). Период полувыведения из организма колеблется от 6—7 до 33—34 мес.

Основные проявления острой интоксикации

Проявления интоксикации ПХБ чрезвычайно напоминают эффекты, развивающиеся при отравлении диоксинами.В эксперименте на животных подострые и хронические воздействия приводят к развитию многообразных эффектов: прогрессивному падению веса, хлоракне, выпадению волос, отекам, инволюции тимуса и лимфоидной ткани, гепатомегалии, угнетению костного мозга, нарушению репродуктивных функций. В действующих дозах вещества вызывают понижение веса иммунокомпетентных органов, включая селезенку, тимус, лимфатические узлы. Функциональное состояние иммунной системы не однозначно: при действии высоких доз ПХБ отмечается иммуносупрессивное (снижение уровня антител, особенно igА, igМ), а малых — активирующее (повышение уровня igG) состояние. Имеются данные об увеличении частоты инфекционных заболеваний среди животных, подвергшихся воздействию ПХБ.Получены многочисленные данные, свидетельствующие о мутагенном и канцерогенном действии ПХБ.

Токсический процесс, вызываемый ПХБ у человека, изучен недостаточно. Наиболее достоверным эффектом является патология кожных покровов, и в частности, хлоракне (см. 11.3.1. «Диоксины»). В некоторых исследованиях вьшвлена связь между действием ПХБ и развитием таких общих неблагоприятных эффектов, как частая головная боль, утомляемость, нервозность.

Механизм токсического действия полигалогенированных ароматических углеводородов

Токсическое действие полигалогенированных ароматических углеводородов в настоящее время во многом связывают с их чрезвычайно высокой активностью как индукторов ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума печени, почек, легких, кожи и других органов (микросомальных ферментов), участвующих в метаболизме чужеродных соединений и некоторых эндогенных веществ. 2,3,7,8-Тетрахлордибензо-пара-диоксин (ТХДД) является самым сильным из известных индукторов, в частности, монооксигеназ. Его эффективная доза составляет 1 мкг/кг массы (в подавляюшем большинстве случаев другие ксенобиотики проявляют свойства индукторов данной группы энзимов, действуя в значительно больших дозах — более 10 мг/кг).

Индукция активности предполагает синтез дополнительного количества того или иного энзима (белка) в органах и тканях de novo. Поскольку блокаторы синтеза ДНК (гидроксимочевина) не предшествуют индукции микросомальных энзимов диоксином и диоксиноподобными веществами, а ингибиторы синтеза РНК (актиномицин Д) и белка (пуромицин, циклогексимид) блокируют процесс, делается вывод, что феномен индукции реализуется на уровне транскрипции генетической информации клетки.В соответствии с сушествующими представлениями, механизм действия ПАУ, и в частности ТХДД, состоит во взаимодействии вещества с цитозольными белками-регуляторами активности генов, отвечающих за синтез микросомальных ферментов. В норме, при поступлении ксенобиотиков в организм, а затем и в клетки (печени, почек и т. д.), они образуют в цитоплазме комплексы с белкамирегуляторами, которые мигрируют в ядро клетки, где, взаимодействуя с ДНК, вызывают дерепрессию регуляторных генов и тем самым активируют синтез того или иного энзима. В случае ТХДД такой рецепторный цитоплазматический протеин-регулятор идентифицирован. В частности, установлено, что синтез гидроксилазы ароматических улеводородов в гепатоцитах мышей, чувствительных к ароматическим углеводородам, регулируется локусом единственного доминантного гена (обозначается — Ah) и может быть усилен при проникновении в ядро клетки образующегося в цитоплазме комплекса ТХДД с определенным протеином. Этот цитозольный белок-регулятор гена получил название Ah -рецепторный протеин.Индукция, вызываемая полициклическими углеводородами, не сопровождается выраженной пролиферацией гладкого эндоплазматического ретикулума, но существенно возрастает активность Р-450-зависимых монооксигеназ, УДФГ-трансферазы, гидроксилаз и других энзимов.Поскольку диоксин и диоксиноподобные вещества длительное время сохраняются в организме, наблюдается стойкая индукция микросомальных энзимов. При этом существенно изменяется не только скорость, но и харакер биопревращений разнообразных чужеродных веществ, поступающих в организм (ксенобиотиков) и целого ряда эндогенных (прежде всего липофильных) биологически активных веществ, метаболизируемых при участии этой группы энзимов. В частности, существенно модифицируется метаболизм стероидов, порфиринов и каротиноидов, к числу которых относятся многие гормоны, витамины, коферменты и структурные элементы клеток Стойкая активация диоксином биопревращения некоторых ксенобиотиков, поступающих в организм с водой, продовольствием, вдыхаемым воздухом, может приводить к усиленному образованию реактивных промежуточных метаболитов и вторичному поражению ими различных органов и тканей. Модификация обмена стероидов (андрогенов, эстрогенов анаболических стероидов, кортикосероидов, желчных кислот), порфиринов (простетические группы гемопротеинов, цитохромы, витамин В12 и т. д.), каротиноидов (витамины группы «А»), как известно, сопровождается выраженным нарушением обмена веществ. И тот и другой эффект в сочетании, проявляются клинической картиной вялотекущего токсического процесса, описание которого дано выше.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

· использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

· участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск, экспертиза воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

· запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;

· обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специалъные профилактические медицинские мероприятия:

· проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специалъные лечебные мероприятия:

· своевременное выявление пораженных;

· подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Поскольку клиническая картина острого поражения веществами развивается крайне замедленно, факт воздействия веществами, как правило, остается незамеченным. Основная задача медицинской службы в случае появления признаков поражения у отдельных военнослужащих сводится к организации тщательного наблюдения за состоянием здоровья всего личного состава подразделения, выявлению пораженных с признаками заболевания, снижающими их военно-профессиональную работоспособность, и их своевременной госпитализации.

Специфические антагонисты (антидоты) токсического действия полиигалогенированных ароматических углеводородов отсутствуют.

В№38 Отравляющие и высокотоксич. в-ва нервно-паралитич. действия.ФОС

К числу ОВТВ нервно-паралитического действия можно отнести:

1. Фосфорорганические соединения (зарин, зоман, VХ, фосфакол, армин, карбофос, дихлофос и др.).

2. Производные карбаминовой кислоты (пропуксор, альдикарб, диоксакарб и др.).

3. Бициклофосфаты (бутилбициклофосфат, изопропилбицикло-фосфат и др.)-

4. Производные гидразина (гидразин, диметилгидразин и т. д.).

5. Сложные гетероциклические соединения (тетродотоксин, сак-ситоксин, норборнан)

6. Белковые токсины (ботулотоксин, тетанотоксин).

Современные нервно-паралитические ОВТВ различаются особенностями токсического действия . Часть веществ при тяжелых интоксикациях вызывают развитие судорожного синдрома, комы и гибель пострадавшего от остановки дыхания и сердечной деятельности. Другие — первично вызывают паралич произвольной мускулатуры, в том числе и дыхательной, и гибель от асфиксии.

Классификация в соответствии с особенностями их токсич. действия на организм

По основному проявлению тяжелой интоксикации

1 Судорожного Действия: ФОС, карбаматы, бициклофосфаты, норборнан, тетанотоксин, гидразиноиды

2. Паралитического действия: сакситоксин, тетродотоксин, ботулотоксин

По скорости формирования токсического процесса

1. Быстрого действия (скрытый период — минуты):

ФОС, карбаматы, бициклофосфаты, норборнан, сакситоксин, тетродотоксин, гидразиноиды

2. Замедленного действия(скрытый период — часы-сутки): ботулотоксин, тетанотоксин

Фосфорорганические соединения

ФОС нашли применение как инсектицицы (хлорофос, карбофос, фосдрин, лептофос и др.), лекарственные препараты (фосфакол, армин и т. д.). Наиболее токсичные представители группы приняты на вооружение армий целого ряда стран в качестве бое-вых отравляющих веществ (зарин, зоман, табун, УХ). Поражение ФОС июдей возможно при авариях на объектах по их производству, при при-менении в качестве ОВ или диверсионных агентов.

Основные проявления интоксикацииПри ингаляционном поражении развиваются значительно быстрее, чем при поступлении через рот или кожу.

При ингаляции ФОВ смерть может наступить в течение 1—10 мин после воздействия. В случае поступления ОВТВ с зараженной пищей симптомы интоксикации развиваются в течение 0,5 ч. Резорбция с поверхности кожи действующей дозы высокотоксичных веществ происходит в течение 1 — 10 мин, однако скрытый период может продолжаться в тече-ние 0,5-2 ч.

Местное действие проявляется функциональными изменениями органов на месте аппликации: возникновением миоза и гиперемии конъюнктивы при контакте яда со слизистой оболочкой глаза; гиперемией слизистой оболочки носа и ринореей — при проникновении ФОС ингаляционным путем; тошнотой, рвотой, спастическими болями в области живота — при попадании ядов внутрь; фибрилляцией подлежащих мышечных групп, пилоэрекцией и выделением капелек пота на зараженном участке кожи. Однако все явления непродолжительны и в конечном итоге не определяют тяжести интоксикации.

Резорбтивное действие ФОС всегда сопровождается нарушениями со стороны ЦНС, жизненно важных органов и систем: дыхательной, сердечно-сосудистой, а также желудочно-кишечного тракта и др. Продолжительность этих нарушений и степень их выраженности зависят от количества яда, попавшего в организм, и в известной степени, — от путей проникновения. Интоксикации могут быть легкими, средней степени тяжести и тяжелыми.

При отравлении легкой степени обычно наблюдаются возбуждение, бессонница, головные боли, галлюцинации, чувство страха, апатия, депрессия, легкий тремор. Зрачки сужены. При этом нарушается зрение, особенно в темноте. Появляются головная боль, затрудне-ние при дыхании, тошнота и другие диспептические явления.Сроки врачебного наблюдения за пораженным — от нескольких часов до 5—7 сут.

При отравлении средней степени тяжести возникают приступы удушья, напоминающие тяжелые приступы бронхиальной астмы. Поэтому такие формы отравления определяются как бронхоспастические. Приступы, как правило возобновляются через каждые 10—15 мин, но и в промежугках между ними дыхание остается затрудненным. Отмечается усиленная секреция бронхиальных, слюнных и потовых желез. Отчетливо выражено повышение АД. Отравление нередко сопровождается рвотой, поносом и схваткообразными болями в области живота. Наблюдаются фибриллярные подергивания мышц, в особенности жевательных. Чаще сознание сохранено, но чувство страха, возбуждение, эмоциональная лабильность нарушают критическое восприятие окружаю-щей обстановки. Зрачки резко сужены. Симптомы интоксикации отмечаются в течение 2-3 сут и более.

При тяжелых поражениях развивается судорожный синдром, который протекает на фоне полной утраты сознания. Если отравление не заканчивается летальным исходом от остановки дыхания в первые 10—30 мин, развивается кома. Кожа бледная, влажная, с резко выраженным акроцианозом. Наблюдается непрекращающаяся фибрилляция всех групп мышц, тремор. Дыхание дезорганизовано из-за периодически возникающих приступов удушья. Также отмечаются гипотензия и брадикардия. Зрачки сужены (однако миоз может сменяться мидриазом), реакция зрачков на свет отсутствует. Периодически возникают повторные приступы клонико-тонических судорог. Изо рта и носа выделяется пенистая жидкость. Наблюдаются непроизвольные мочеиспускание и дефекация, а в особо тяжелых случаях — развивается полная арефлексия. Смерть может наступить в течение ближайших часов или первых суток после начала отравления от остановки дыхания, реже — сердечной деятельности. При благоприятном исходе на протяжении длительного времени (1,5—2 мес и более) у таких пораженных сохраняются общая слабость, астенизация, повышенная раздражительность, нарушение сна, устрашающие сновидения, головокружение, головная боль и другие невротические расстройства, составляющие астенический симптомокомплекс. Нередко, особенно при поражении зоманом или длительно персистирующими в организме отравленного ФОС, в периоде выздоровления у пострадавших развива-ются признаки нейропатий (нарушения кожной чувствительности, мы-шечная слабостъ, как правило, дистальных групп мышц). Кроме того, мо-гут возникать пневмония, острая сердечно-сосудистая недостаточность (причина поздней гибели), нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, расстройство стула, боли в эпигастральной области), печени и почек.

Механизм токсического действия

Как указывалось, практически все эффекты, вьшвляемые на начальных этапах развития интоксикации ФОС, могут быть объяснены явлением гиперактивации холинергических механизмов передачи нервного импульса в ЦНС и на периферии. В основе феномена, как установлено, лежит способность токсикантов угнетать активность ацетилхолинэстеразы, а также некоторые другие механизмы действия на холинергические структуры, в частности, непосредственное взаимодействие с холинорецепторами, сопровождающееся прямым холиномиметическим эффектом и повышением чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину и негидролизуемым холиномиметикам

39.Отравляющие и высокотоксичные вещества нервно-паралитического действия. Токсикологическая характеристика фосфорорганических соединений. Медицинская защита. Оказание помощи

Впервые синтезированы Тенаром; Отечественный ученый – Арбузов; В основном – жидкости, боевое состояние – аэрозоль, пар; Характеристики: бессимпотмный контакт, короткий скрытый период;

Основное токсическое действие: антихолинэстеразное; Неантихолинэстеразное действие: холинолитическое, холиносенсибилизирующее, холиномиметическое; Нехолинэстеразные нехолинергические механизмы: нарушение внутриклеточного кальциевого гомеостаза, активация процессов перикисного окисления липидов, иммуносупрессия; Реакции: фосфорилирование, окисление (Vx), гидролиз (зоман, зарин); высокая реакционная способность за счет двойной связи между фосфором и кислородом;

Яды антихолинэстеразного действия: карбофос, армин, зарин, зоман, хлорофос, фофакол; ФОВ действуют на холинореактивные синапсы; ФОВ относятся к конвульсантам, ингибиторам ацетилхолинэстеразы;

В основе их токсического воздействия лежит первичное повреждение передачи нервного импульса;

Очаг стойкий, смертельный, быстродействующий; Зарин: его гидролиз усиливают добавлением щелочей, период его полустарения от 5 часов до суток; Зоман: его гидролиз усиливают содой и щелочью, период полустарения до 10 минут; Связанная с Vx ацетилхолинэстераза не стареет, Vx наиболее токсичен;

Клиника ФОС наступает через несколько минут (перкутанно – через 2-3 часа); При ингаляции ФОС и его поступлении через ожоги и раны наблюдается миоз (с загрудинным синдромом → легкое отравление, ранние признаки);

Среднее отравление: максимальный миоз, миофибрилляции, бронхоспазм; Тяжелое отравление: судороги, кома, ОДН При транскутанном поступлении: локальный гипергидроз, пилоэрекция, миофибрилляция;

Перорально: рвота, боли в животе, диарея; Из-за бронхоспазма, нарушения проведения нервного импульса, торможением дыхательного центра, судорог, бронхореи развивается гипоксическая гипоксия (а вообще-то развивается смешанная гипоксия); Признаки никотиноподобного действия: миофибрилляции, тахикардии, повышение АД.

Признаки мускариноподобного действия: миоз и спазм аккомодации, бронхоспазм, бронхорея, брадикардия;

Профилактические методы: изолирующие средства кожи, противогаз, антидот: П-10М (обратимый ингибитор холинэстеразы), принимают за 30 минут до входа в очаг;

Антидоты при ФОВ: афин, АЛ-85, их применяют при первых признаках поражения;

Механизм действия антидотов: дефосфорилирование холинэстеразы, дефосфорилирование холинорецепторов;

Врачебные антидоты: атропин, дипироксим; Центральные М и Н-холинолитики назначают в начальный период интоксикации Переатропинизация: мидриаз, тахикардия, сухость кожи и слизи;

Скорость и уровень реактивации холинэстеразы зависят от строения ФОВ, строения оксима, времени существования фермент-ингибиторного комплекса; Тактика применения периферических холинолитиков: повторное применение, частое введение, использование больших доз, ведение парентерально;

На старение холинэстеразы влияет: длина, пространственная конфигурация, «тяжесть» радикалов;

Биотрансформация за счет: взаимодействия с псевдохолинэстеразой, карбоксилэстеразой крови и тканей, конъюгация, микросомальное окисление;

МЕД ЗАЩИТА: 1.средства.предотвращающие поступление веществ в организм через кожу(ипп)2.медикаментозные средства мед защиты:антидоты(холинолитики как антидоты фос(центр-амизил,тропоцил,периф-атропин,скополамин)3.реактиваторы холинэстеразы(пралидоксин или 2 –ПАМ,дипироксин-тмб4)4.обратимые ингибиторы холинэстерезы(пиридостигмин,физостигмин)5.профилактические антидоты П3(галантемин, атропин,и др холинолитики, изонитрозин, П10м)

40 Конвульсанты, действующие на холинореактивные синапсы. Токсикологическая характеристика карбаматов. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

Производные карбаминовой кислоты - карбаматы давно известны, как активные ингибиторы холинэстеразы (ХЭФизико хим св-ва:тверды кристалл соедин,образующие мелкодисперсную пыь,хороо раствояются в воде и хуже в липидах,химич инертны,нелетучи,устойчивы к гидролизу,образ зонк стойкого хим заражения.

Некоторые представители группы, прежде всего растительного происхождения (физостигмин, галантамин), обладают высокой токсичностью, но в силу избирательности действия широко используются в качестве лекарственных препаратов. Многие синтетические аналоги, обладающие меньшей токсичностью для млекопитающих, но высокотоксичные для насекомых, применяются в качестве инсектицидов. Среди них: пропоксур (ЛД50 - 90 - 124 мг/кг), изопрокарб (ЛД50 - 400 - 485 мг/кг), диоксакарб (ЛД50 - 60 - 80 мг/кг), бендиокарб (ЛД50 - 60 мг/кг). В настоящее время известны и весьма токсичные для человека синтетические производные карбаминовой кислоты. Например, аминостигмин, альдикарб (ЛД50 - 1 мг/кг), бис-(диметилкарбамокси-бензил)-алкан-диметил-галид (ЛД50 - 0,005 мг/кг). Токсичность соединений определяется строением радикала (R1) при кислородном атоме карбоксильной группы кислоты.

Токсикокинетика:Способны проникать через жкт с заражен водой и пищей.В форме аэрозоля проникают через слизистую оболочку глаз и органы дыхания.через неповр кожу проникают плохо.Липофильные незаряженные молекулы легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают непосредственное действие на холинэргические синапсы. Соединения, содержащие в молекуле четвертичный (заряженный) атом азота, действуют в основном на ПНС (вегетативный и двигательный отделы). Поражение карбаматами (по механизму действия, патогенезу токсического процесса и проявлениям) чрезвычайно напоминает поражение ФОС. Основным проявлением тяжелого поражения карбаматами является судорожный синдром.При приеме через рот- усиление перильстатики,схваткообр боли,тошнота,рвота.При ингаляционном-стеснение в груди,затруднение дыханя(бронхоспазм и гиперсекреция бронхиальных желез,если чеез ГЭБ:сначала возбуждает,затем угнетает дыхат и сосудо двигат центр.Подъем ад а затем падение. Особенностью действия карбаматов, в сравнении с ФОС, является обратимый характер ингибирования АХЭ (карбамилирование энзима). В этой связи процесс восстановления нормального проведения нервного импульса в холинергических синапсах осуществляется, в основном, за счет быстрого, в течение нескольких часов, декарбамилирования АХЭ (спонтанной реактивации).

Холинолитики, как и в случае ФОС, являются специфическими противоядиями карбаматов.

Интересно отметить, что профилактическое введение веществ этой группы обеспечивает существенную защиту от высокотоксичных ФОС. Наибольшей активностью обладают третичные (проникающие через ГЭБ) карбаматы (физостигмин, галантамин, аминостигмин и др). Защитный механизм объясняют экранированием АХЭ и ХР от действия ФОС как самим карбаматом, так и АХ, накапливающимся в синаптической щели вследствие угнетения некоторой части холинэстеразы, а также развивающейся десенситизацией ХР. Добавление к профилактически вводимому обратимому ингибитору АХЭ холинолитических препаратов еще более усиливает степень защищенности.

41Игибиторы синтеза ГАМК. Токсикологическая характеристика гидразина. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

К числу веществ, угнетающих синтез ГАМК, принадлежат прежде всего ингибиторы декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК), в частности антагонисты пиридоксальфосфата (коэнзим ДГК). По большей части это производные гидразина. Структуры некоторых из них представлены на.Наиболее токсичным веществом, из представленных на рис. 56, является тиокарбогидразид, наименее токсичным — гидразид изоникотино-вой кислоты (изониазид).

Для военной токсикологии особый интерес представляют гидразин и его алкильные производные (диметилгидразин), являющиеся компонентами ракетных толлив. Вещества могут вызывать формирование зон стойкого химического заражения и очаги химического поражения людей при аварийных ситуациях на объектах по производству и хранению токсикантов, при их транспортировке.

Гидразин.

Гидразин применяется в производстве лекарств, пластмасс, резин, инсектицидов, взрывчатых веществ, в качестве консерванта и как компонент ракетного топлива.

Физико-химические свойства. Токсичность

Гидразин — бесцветная маслянистая жидкость с запахом аммиака. Летуч. Плотность пара в 1,1 раза выше плотности воздуха. Вещество хорошо растворяется в воде. Водные растворы обладают свойствами оснований. Разлагается при нагревании. Гидразин и его производные (мономстил-гидразин и диметилгидразин) — легковоспламеняющиеся вещества; горят с образованием высокотоксичных летучих нитросоединений.

Летальная доза гидразина для грызунов при введении в желудок составляет около 60 мг/кг, диметилгидразин а — 33 мг/кг. При ингаляции паров в течение 4 ч смертельной является концентрация гидразина 0,32 г/м³, ди-мстилгидразина — 0,11 г/м³ (в 200—500 раз менее токсичны, чем зарин).

Токсикокинетика

В организм гидразин и его алкильные производные в виде пара и аэрозоля проникают ингаляционно и через кожу, в виде жидкости — через кожные покровы и при приеме внутрь. Проникновению веществ через кожу способствует повреждающее действие токсикантов на покровные ткани. С кровью распределяются в органах и тканях, легко проникают через ГЭБ. Элиминация гидразина из организма частично осуществляется за счет выделения с мочой в неизмененном виде, частично за счет метаболизма. Основной путь метаболических превращений — конъюгация с эндогенным уридином, фосфатом, ацетатом при участии соответствующих трансфераз (реакции конъюгации) и биологическое окисление, активируемое микросомальными цитохром-Р-450-зависимыми оксидазами смешанной функции, до азота, диимида и диазена. Пораженные, подвергшиеся санитарной обработке, не представляют опасности для окружающих.

Основные проявления интоксикации

Пары гидразина вызывают сильное раздражение слизистых оболочек глаз, дыхательных путей. При тяжелых поражениях возможно развитие токсического отека легких, токсической пневмонии. Жидкий гидразин (в эпицентре аварии) при попадании на кожу или глаза вызывает химический ожог ткани и сопутствующие этому общие реакции организма. Местное действие на покровные ткани диметидгидразина выражено значительно слабее.

При резорбции гидразина к проявлениям местного действия токсикантов присоединяются признаки поражения ЦНС, крови, печени и почек. Симптоматика отравления развивается спустя 30—90 мин от начала воздействия.

При легкой интоксикации (наиболее вероятная форма поражения в зоне химического заражения) появляются беспокойство, возбуждение, чувство страха, бессонница. Нарушение работоспособности в течение суток и более.

При поступлении в организм в дозах, близких к смертельным, вещества вызывают тошноту, рвоту, нарушение сознания, кдонико-тониче-ские судороги, приступы которых чередуются с периодами ремиссии. У пострадавших развивается коматозное состояние на фоне нарушений функций сердечно-сосудистой системы (брадикардия, коллапс). По выходе из комы наблюдается психоз с бредом, слуховыми и зрительными галлюцинациями. Состояние психоза может продолжаться в течение нескольких дней.

Достаточно часто встречающимся проявлением острой интоксикации гидразином является отсроченное во времени поражение печени и почек в форме острого токсического гепатита и токсической нефропатии. В эксперименте у животных, отравленных гидразином в высоких дозах, отмечаются жировое перерождение печени, некроз эпителия проксимального отдела извитых канальцев почек. Изменения со стороны внутренних органов развиваются через 48 и более часов после поступления яда в организм.

Механизм токсического действия

Основными механизмами, лежащими в основе токсического действия гидразина и его производных на ЦНС, являются:

снижение содержания пир идо ксальфос фата в тканях мозга инактивация ферментов, кофактором которых является пиридоксальфосфат, и в частности, энзимов, участвующих в метабо
лизме ГАМК;снижение содержания ГАМК и, как следствие этого, подавлениетормозных процессов в ЦНС;снижение активности моноаминоксидазы (МАО) и повышение
содержания биогенных аминов (норадреналина, дофамина, серотонина) в ЦНС.При отравлении гидразином и его производными запасы лиридокса-льфосфата в тканях резко снижаются. В основе эффекта лежит способность токсиканта вступать в химическую связь с альдегидными группами пиридоксаля:В результате этой реакции, во-первых, снижается содержание пиридоксаля, во-вторых, образуется пиридоксальгидразон — вещество, являющееся конкурентным обратимым ингибитором фермента пиридоксаль-киназы (как ш vitro, так и in vivo). Функция пиридоксалькиназы — активация реакции фосфорилирования пиридоксаля, в ходе которой образуется пиридоксальфосфат — кофактор многих энзимов, участвующих в метаболизме веществ. Угнетение пиридоксалькиназы пиридоксальгид-разоном быстро приводит к истощению запасов пиридоксальфосфата и, следовательно, к снижению активности ферментов, кофактором которых он является.

При отравлении гидразинами из строя выходит около 20 энзимов, среди них трансаминазы, декарбоксилазы аминокислот, амшюксидазы и др. Особенно сильно снижается активность декарбоксилазы глутамино-вой кислоты (ДГК) — основного энзима синтеза ГАМК в мозге. Как указывалось ранее, ДГК — пиридоксальфосфат-зависимый энзим. Судорожный синдром при введении гидразина развивается на фоне снижения активности энзима до уровня 40% от нормы. В результате нарушается синтез ГАМК. Гамма-аминомасляная кислота не проникает через гема-тоэнцефалический барьер. Ее синтез осуществляется непосредственно в ГАМК-ергических нейронах. Глиальные элементы также не синтезируют нсйромедиатор.

Одновременно подавляется активность и ГАМК-Т (также пиридокса-льфосфат-зависимого энзима) и, следовательно, блокируются не только процессы синтеза, но и распада ГАМК. Блок синтеза нейромедиатора в нейронах с одновременным замедлением его распада приводит к перераспределению ГАМК: в нервных клетках (где осуществляется синтез нейромедиатора) содержание вещества снижается, в глиальных — несколько возрастает. По этой причине не всегда удается проследить четкую корреляцию между тяжестью интоксикации и степенью снижения ГАМК в ткани мозга. Тем не менее при тяжелых отравлениях экспериментальных животных, сопровождающихся развитием судорог, уровень ГАМК составляет 50—70% от нормы.

Таким образом, от момента начала действия гидразина до развития эффектов, являющихся непосредственной причиной судорожного синдрома, разыгрывается целая цепь патохимических процессов. С этим свя-

зано наличие скрытого периода, наблюдающегося даже при крайне тяжелых формах отравления гидразином.

Гидразин и его производные являются необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) — фермента, участвующего в разрушении нейромедиаторных веществ мозга: дофамина, норадреналина, серотони-на. На основе гидразина созданы лекарственные препараты — ингибиторы МАО (фенелзин и др.). При отравлении веществом через 5—6 ч после начала интоксикации количество катехол- и индоламинов в ЦНС существенно увеличивается, что может явиться дополнительной причиной явлений, наблюдающихся как при легких интоксикациях (состояние возбуждения, бессонница), так и по выходе пострадавшего из коматозного состояния (зрительные, слуховые галлюцинации, бред и т. д.).

Гемолитическое действие гидразина и его производных, по-видимому, связано с их метгемоглобинообразующей активностью. Образование метгемоглобина приводит к снижению содержания в эритроцитах глута-тиона, необходимого для стабилизации биологических мембран. Поэтому эритроциты, содержащие метгемоглобин, менее устойчивы и легко разрушаются в селезенке.

Механизмы поражения печени и почек окончательно не установлены. Возможно, в основе цитотоксического действия гидразина и его производных лежит все то же нарушение активности пиридоксальзависимых ферментов. Кроме того, в эксперименте установлены снижение митохон-дриальной активности в тканях печени и почек, активация свободнора-дикальных процессов и перекисного окисления липидов, повреждение системы антирадикальной защиты, и в частности, глутатиона.

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

* использование индивидуальных технических средств защиты(средства защиты кожи и органов дыхания) в зоне химического заражения;

* участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

» запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;

* обучение личного состава правилам поведения на зараженнойместности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

* проведение санитарной обработки пораженных на передовыхэтапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

* применение антидотов и средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью,дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим; * подготовка и проведение эвакуации.

Средства медицинской защиты

При попадании гидразина на поверхность кожи, в глаза первая помощь оказывается в соответствии с общими принципами оказания помощи отравленным. В отношении легкоотравленных осуществляются мероприятия, проводимые при оказании помощи пораженным и другими веществами раздражающего действия. При тяжелых поражениях кожи и глаз мероприятия аналогичны, проводимым при отравлении ипритом. При ингаляционном поражении мероприятия должны быть направлены на профилактику, а в случае необходимости — на раннее лечение токсического отека легких.

В процессе целенаправленного поиска антидотов резорбтивного действия гидразина испытаны вещества, обладающие химическим, биохимическим и физиологическим антагонизмом к токсиканту.

В качестве химических антагонистов изучены вещества, содержащие в молекуле альдегидную группу. Как указывалось, гидразин взаимодействуя с альдегидами образует гидразоны. По большей части это вещества менее токсичные, чем исходный яд. В частности, показано, что in vitro токсикант активно связывается а-кетоглутаровой кислотой. Это же вещество в эксперименте оказывает положительное действие при профилактическом введении лабораторным животным. Применение а-кетоглута-ровой кислоты с лечебной целью не дает желательного результата, так как вещество не способно вытеснять гидразин из связи с пиридоксалем. Препарат не используется в практике медицинской защиты, так как не отвечает требованиям, предъявляемым к профилактическим антидотам.

Биохимическим антагонистом гидразина является пиридоксин. Введение вещества отравленным сопровождается увеличением его содержания в тканях, вытеснением пиридоксальгидразонов из связи с активным центром пиридоксалькиназы и восстановлением ее активности. В итоге происходит нормализация процесса синтеза пиридоксальфосфата. За счет этого восстанавливается активность пиридоксальфосфат-зависимых энзимов. Людям, отравленным гидразинами, пиридоксин (витамин В^) с лечебной целью вводят в форме 5% раствора в дозе 25 мг/кг (1/4 дозы в/в, 3/4 — в/м); при необходимости инъекцию повторяют через каждые 2 ч.

Поиск антидотов, обладающих физиологическим антагонизмом по отношению к гидразину, проводили среди веществ, повышающих тонус ГАМК-ергической медиаторной системы мозга и нейролептиков (блокируют а-адренорецепторы, дофаминергические и серотонинергические рецепторы мозга).

Эффективными оказались препараты из группы производных бензо-диазепина. Эти вещества потенцируют действия ГАМК в ГАМК-ергиче-

ЮЗак. 4691

ских синапсах центральной нервной системы. Диазепам (седуксен) в дозе 5~10 мг/кг в 100% случаев предотвращает острую гибель экспериментальных животных, отравленных гидразином в смертельной дозе.

Производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал) и оксазолидин-дионы (триметадион) также подавляют судороги, вызываемые производными гидразина, как у человека, так и у лабораторных животных.

Дибензодиазепины (клозапин) снижают выраженность психотических реакций, развивающихся при легкой и средней степени тяжести отравления гидразином. Вещества малотоксичны, обладают слабым седа-тивным и гипотензивным действием. Клозапин назначают в дозе 25—100 мг (таблетки).

Из указанных препаратов достаточной эффективностью, переносимостью и удобством применения в полевых условиях отличаются диазепам и клозапин, которые и могут быть рекомендованы как средства медицинской защиты: клозапин — при возбуждении, чувстве страха; диазепам — при появлении судорог

42 Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК. Токсикологическая характеристика тетанотоксина. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

Тетанотоксин

Тетанотоксин — физиологически активное вещество (ФАВ), исследовавшееся за рубежом в военных целях (3. Франке, 1973; В. К. Курочкин и соавт., 1994). Является экзотоксином микроорганизма, вызывающего инфекционное заболевание «столбняк».

Боевое применение тетанотоксина маловероятно. Это вещество может рассматриваться лишь в качестве возможного диверсионного агента.

Физико-химические свойства. Токсичность

Тетанотоксин продуцируется анаэробными спорообразующими бактериями Clostridium tetani. Это белок, состоящий из двух субъединиц с молекулярной массой 100 000 и 50 000 дальтон. Растворим в воде. Неустойчив при нагревании. Летальная доза для грызунов при подкожном введении — около 2 • 10~⁶ мг/кг массы животного. Для людей смертельная одноразовая доза токсина составляет менее 0,2—0,3 мг.

Пораженные не представляют опасности для окружающих.

Токсикокинетика

В желудочно-кишечном тракте быстро разрушается и потому при поступлении per os не действует. Через неповрежденную кожу в организм не проникает. При внутримышечном введении лабораторным животным быстро попадает в кровь, где также достаточно быстро разрушается при участии протеаз до неактивных пептидов, а затем и аминокислот. Время нахождения в крови токсина не установлено. Будучи белком, вещество не проникает через ГЭБ. Полагают, что в двигательные ядра ЦНС поступает с помощью механизма ретроградного аксонального тока по волокнам нервных стволов, с окончаниями которых специфично связывается. Имеются доказательства способности токсина к транссинаптической миграции, т. е. переходу от одного нейрона к другому, диффундируя через синаптическую щель.

Основные проявления интоксикации

После воздействия скрытый период может продолжаться от нескольких часов до 3 и более суток. Вслед за общими проявлениями недомогания (головная и мышечная боль, лихорадка, повышение потливости, слабость, сонливость) развиваются возбуждение, чувство страха, тризм жевательной мускулатуры, а затем приступы клонико-тонических судорог. Захватываются мышцы спины, конечностей, возникает опистотонус. Приступы судорог провоцируются внешним звуковым и тактильным раздражением. Выраженность судорожных приступов столь велика, что порой приводит к разрывам мышц, компрессионному перелому позвоночника. Сознание, как правило, сохранено. Поэтому субъективно интоксикация переносится крайне тяжело. Стойкое сокращение дыхательных мышц, диафрагмы и мышц гортани может привести пострадавшего к смерти от асфиксии.

Механизм токсического действия

Механизм действия вещества изучен недостаточно. Установлено, что тетанотоксин блокирует выброс тормозных нейромедиаторов ГАМК и глицина нервными окончаниями соответствующих нейронов ЦНС. В ряде исследований показано наличие в окончаниях волокон нервных клеток специфических сайтов связывания токсина. Эти структуры представляют собой ганглиозиды или углеводные комплексы, близкие по строению ганглиозидам. Сиаловая кислота, как полагают, — важнейший компонент этих сайтов. Тетанотоксин не связывается с ненейрональны-ми клеточными мембранами и в этом одна из причин его высокой токсичности. Как установлено, структурно рецептор тетанотоксина напоминает рецептор белкового гормона тириотропина. In vitro токсин способен связываться с препаратом мембран, приготовленных из ткани щитовидной железы, при этом тиреотропин блокирует это связывание. Вместе с тем in vivo гормон потенцирует связывание токсина мембранами нервных клеток, усиливая его токсичность. Связавшийся с пресинапти-ческими структурами токсин проникает внутрь нервного окончания путем пиноцитоза и, разрушаясь здесь, выделяет полипептид, угнетающий механизм спонтанного и вызываемого нервными импульсами экзоцитоза нейромедиаторов (ГАМК, глицина). Поскольку последние перестают оказывать тормозное воздействие на нейроны мозга, развивается возбуждение ЦНС и судорожный приступ.

Мероприятия медицинской защиты Специальные профилактические медицинские мероприятия: # организация профилактических прививок. Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• подготовка и проведение эвакуации.

Средства медицинской защиты

С целью профилактики поражения тетанотоксином возможна плановая иммунизация военнослужащих столбнячным анатоксином.

Поскольку интоксикация развивается постепенно, в случае возникновения поражения важнейшая задача медицинской службы состоит в скорейшем выявлении пострадавших.

На догоспитальном этапе при выявлении пораженных перед их эвакуацией, с целью профилактики судорожного синдрома, необходимо ввести нейроплегическую смесь: 2,5% раствор аминазина — 2,0; 2% раствор пантопона — 1,0; 2% раствор димедрола — 2,0; 0,05% раствор ско-поламина — 0,5. Через 30 мин внутримышечно — 5-10 мл 10% раствора гексенала. Бензодиазепины малоэффективны при поражении тетанотоксином.

Специфическим противоядием токсина является противостолбнячная сыворотка, содержащая антитела к веществу, а также противостолбнячный гамма-глобулин. Так как введение этих препаратов на догоспитальном этапе не возможно, они не используются в качестве средств медицинской защиты.

В специализированных центрах пострадавших переводят на искусственную вентиляцию легких после предварительной тотальной миорелак-сации и внутримышечно вводят сыворотку по 100 000—150 000 ME.

В№43 Антагонисты ГАМК

Антагонисты гама-аминомасляной кислоты (ГАМК-литики), взаимодействуя с различными сайтами связывания на ГАМКа-рецепторах, либо экранируют их, либо изменяют чувствительность к нейромедиатору. Это приводит к деполяризации возбудимых мембран и повышению чувствительности многочисленных популяций нервных клеток к возбуждающим воздействиям. Развивается активация, а затем и гиперактивация структур мозга, сопровождающаяся глубоким нарушением функций ЦНС, а в случаях тяжелого поражения судорогами и смертью.

К числу ГАМК-литиков относятся вещества самого разного строения. Здесь и алкалоиды растительного происхождения (бикукуллин), и безазотистые растительные вещества (пикротоксин), а также многочисленные синтетические соединения: дисульфотетразоадамантан (ДСТА), норборнан, силатраны, бициклофосфаты и т. д.

Бицикпические фосфорорганические соединения (БЦФ) и их аналоги

Токсичность БЦФ сушественно зависит от строения радикала (R) и может быть очень высокой для отдельных соединений. Так, LD50 трет-бутилбициклофосфата для грызунов составляет около 0,05 мг/кг массы (близка токсичности зарина).

Близкие по структуре соединения — бицикло-орто-карбоксилаты БЦК также способны инициировать токсический процесс.

Токсичность БЦК зависит от строения радикалов R1 и R2 и для некоторых представителей при внутрибрюшинном способе введения LD50 составляет около 1 мг/кг массы экспериментального животного (4-трет-бутил-1(3,4-дихлорфенил)-бицикло-орто-бензоат).

Все БЦФ и БЦК — твердые вещества, плохо растворимые в воде. Не проникают в организм через неповрежденную кожу. Могут оказывать токсическое действие при п/к, в/м, в/в, а некоторые представители, и при ингаляционном способе введения (в форме аэрозоля). Хорошо всасываются в ЖКТ

Основные проявления интоксикации

БЦФ не обладают выраженным местным действием. Эффекты развиваются после резорбции веществ в кровь и поступления их в ЦНС. Скрытый период редко превышает 30 мин. На центральную нервную систему ГАМК-литики действуют возбуждающим образом. Первым признаком отравления является повышение рефлекторной деятельности. Усиливается дыхание, возникает тошнота, возможна рвота. Появляются беспокойство, чувство страха, возбуждение, иногда с галлюцинациями. Отмечается напряженность различных групп мышц, дрожание конечностей. Температура тела повышается. Такое состояние может продолжаться в течение нескольких часов и более и сопряжено с полной утратой |,дееспособности.

Если доза вещества близка смертельной, спустя несколько минут от начала интоксикации формируется состояние повышенной судорожной готовности — внешние раздражители провоцируют ризус. Пострадавший падает на бок. Развиваются тонические судороги, опистотонус. На фоне судорог дыхание останавливается. Лицо становится цианотичным. Зрачки расширены (реже сужены). Возможны непроизвольные мочеиспускание и дефекация. В таком положении пострадавший находится 1—2 мин, затем приступ прекращается, мускулатура расслабляется. Восстанавливается дыхание. В межсудорожном периоде выявляются некоторый подъем АД, брадикардия. Через непродолжительное время приступ повторяется. При первых судорожных припадках сознание сохранено, затем, после нескольких судорожных приступов, наблюдается переход в ступорозное состояние и потеря сознания. Через 5—10 припадков наступает смерть от асфиксии, нарушения сердечной деятельности, резкого падения АД.

Механизм токсического действия

. Считается, что БЦФ и БЦК — неконкурентные антагонисты ГАМК. Они не взаимодействуют с сайтом связывания ГАМК на ГАМКа-рецепторе, а непосредственно действуют на хлорионофорный канал. В результате такого действия конформация ионофорного протеина изменяется — стабилизируется его «запертое» состояние. В итоге активация ГАМК-рецептора гамма-амино-масляной кислотой в физиологических концентрациях оказывается недостаточной для «открытия» канала и усиления трансмембранного тока ионов хлора. Неспособность ионов хлора проникать через возбудимые мембраны нейронов ЦНС приводит к снижению их потенциала покоя (деполяризации) и, следовательно, существенному понижению порога

нию{увствительности к возбуждающим воздействиям.

Мероприятия медицинской защиты

Специалъные санитарно-гигиенические мероприятия:

* использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического зараже-ния;

* участие медицинской службы в проведении химической развед-ки в районе расположения войск, экспертиза воды и продоволь-ствия на зараженность ОВТВ;

* запрет на использование воды и продовольствия из непроверен-ных источников;

* обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

* проведение санитарной обработки пораженных на передовых

этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

* применение антидотов и средств патогенетической и симптома-тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

* подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Ускорение метаболизма( индукторы микросомальных энзимов )

Подавление разрушения ГАМК.( Аминооксиуксусная кислота ), вигабатрин, гама-винил-ГАМК и другие ингибиторы ГАМК-трансаминазы повышают уровень ГАМК в тканях головного мозга за счет угнетения процесса ее разрушения.

Бензодиазепины.

Барбитураты — физиологические антагонисты ГАМК-литиков.

Другие противосудорожные средства- антагонисты возбуждающих аминокислот (кетамин), некоторые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и др.)

44.Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина. Токсикологическая характеристика ботулотоксина. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи

Ботулотоксин - белок, продуцируемый микроорганизмами Clostridium botulinum. Ботулотоксин - табельное отравляющее вещество армии США.

Он избирательно захватывается нервными терминалиями холинэргических волокон; часть введенного токсина путем ретроградного аксонального тока транспортируется в тела нервных клеток.

Избирательно блокирует высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, действие ботулотоксина приводит к угнетению как спонтанного, так и вызванного выброса нейромедиатора. Чувствительность постсинаптического рецептора к ацетилхолину не изменяется. Блокада передачи сигнала не сопровождается вмешательством токсиканта в процессы синтеза и хранения ацетилхолина. По расчетам, для блокады синапса достаточно 10 молекул токсина. Чем выше нервная активность, тем быстрее происходит развитие интоксикации. Морфологические изменения в пораженных синапсах не выявляются методами световой и электронной микроскопии. Действие вещества продолжительно, до нескольких недель, и потому характер взаимодействия токсина с пресинаптическими структурами-мишенями можно рассматривать как необратимое. Полагают, что восстановление нормальной иннервации мышц происходит в результате формирования новых синаптических контактов.

Токсикокинетика

В пищеварительном тракте ботулотоксин не разрушается протеолитическими ферментами и всасывается через слизистые оболочки желудка и кишечника. При ингаляции аэрозоля вещество проникает в дыхательные пути и адсорбируется на поверхности слизистой оболочки бронхов, бронхиол и альвеолоцитов, где также происходит его всасывание. Часть адсорбированного токсина мерцательным эпителием дыхательных путей выносится в ротовую полость, откуда он поступает в желудочно-кишечный тракт. Поскольку молекулярная масса токсина велика, скорость резорбции мала. Механизмы проникновения этого белкового токсина через неповрежденные слизистые оболочки не выяснены.Циркулирующий в крови токсин постепенно разрушается протеазами плазмы. Точное время нахождения молекулы токсина в крови не известно.

При исследовании радиоизотопным методом распределения токсиканта в организме установлено, что он избирательно захватывается нервными терминалиями холинергических волокон; часть введенного токсина путем ретроградного аксонального тока транспортируется в тела нервных клеток. Об этом свидетельствует, в частности, высокое содержание 1251 в телах мотонейронов спинного мозга экспериментальных животных после введения им яда, меченного этим изотопом.

Проявления интоксикации

Периоду клинических проявлений предшествует скрытый период, во время которого и происходит связывание токсиканта с нервными окончаниями. Скрытый период интоксикации составляет от нескольких часов до суток и более (чаще до 36 ч). Продолжительность периода зависит от пути поступления токсина в организм и подействовавшей дозы. Наименее продолжителен скрытый период при попадании вещества на раневые поверхности. В клинической картине поражения выделяют общетоксический, гастроинтестинальный и паралитический синдромы. Первые симптомы — это вегетативные реакции (тошнота, рвота, слюнотечение) и признаки общего недомогания (головная боль, головокружение). Через 1—2 сут постепенно развивается неврологическая симптоматика. Усиливается слабость, появляется сухость во рту и сухость кожных покровов. Нарушается зрение (затруднена аккомодация, расширяются зрачки, выявляется их слабая реакция на свет). Основным проявлением интоксикации является постепенно развивающийся паралич поперечно-полосатой мускулатуры. Процесс начинается с глазодвигательной группы мышц (диплопия, нистагм). Ранним признаком отравления является птоз век. Позже присоединяется паралич мышц глотки, пищевода (нарушение глотания), гортани (осиплость голоса, афония), мягкого неба (речь с носовым оттенком, при попытке глотания жидкость выливается через нос). Затем присоединяется парез (а позже и паралич) мимической мускулатуры, жевательных мышц, мышц шеи, верхних конечностей и т. д. Мышечная слабость нарастает в нисходящем направлении и порой первоначально более выражена в проксимальных мышечных группах конечностей (важный диагностический признак). Токсический процесс постепенно нарастает. Иногда лишь на 10-е сутки в более поздние сроки может наступить смерть от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии (при тяжелых поражениях на 3— 5-й день заболевания). Расстройств чувствительности при поражении ботулотоксином не бывает. Сознание у пострадавшего полностью сохранено весь период интоксикации. Нередко присоединяются осттрые пневмонии, токсический миокардит, сепсис (притневом процессе). Летальность при отравлении ботулотоксином составляет от 15 до 30%, а при несвоевременном оказании помощи может достигать 90%. кардинальными признаками ботулизма являются:

· отсутствие лихорадки;

· полностью сохраненное сознание;

· нормальная или замедленная частота пульса;

· отсутствие нарушений чувствительности;

· симметричность неврологических нарушений.

Выделяют четыре периода действия токсина на синапс:

- связывание с плазматической мембраной холинергических нервных окончаний;

- интернализации токсина путем эндоцитоза;

- проникновение в цитозоль синапса при участии pH-зависимой транслоказы;

- внутриклеточное расщепление токсина под влиянием метал-зависимых эндопротеаз с высвобождением действующей части белковой молекулы.

Молекулярный механизм действия токсина до настоящего времени не выяснен. Вероятно, в основе эффекта лежит нарушение токсином механизма взаимодействия синаптических везикул, в которых депонирован ацетилхолин, с аксолемой, - необходимый этап процесса Ca2+-зависимого экзоцитоза медиатора.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

· использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

· участие медииинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

· запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;

· обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

· проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации. Специалъные лечебные мероприятия:

· своевременное выявление пораженных;

· применение средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

· подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Специфическими противоядиями ботулотоксина являются противоботулинические сыворотки (А, В, Е). При подозрении на поражение токсином возможно профилактическое внутримышечное введение сыворотки по 1000—2000 МЕ каждого типа с последующим наблюдением за пострадавшим в течение 10-12 дней. Решение о назначении сывороток достаточно сложно и требует участия квалифицированного специалиста, поскольку, с одной стороны, эти лекарственные средства не всегда оказываются эффективными (иные серологические типы токсина, быстрое обратимое взаимодействие яда с нервными окончаниями), а с другой достаточно высока вероятность осложнений, связанных с их применением (анафилаксия, сывороточная болезнь).В эксперименте in vitro нервную передачу в синапсах, нарушенную ботулотоксином, временно нормализует 4-аминопиридин. Полагают, что действие вещества обусловлено его способностью облегчать транспорт ионов кальция через мембрану нервных окончаний и преодолевать тем самым блок Са2+-зависимого экзоцитоза ацетилхолина. При введении летальной дозы токсина экспериментальному животному последующее назначение 4-аминопиридина отчасти восстанавливает двигательную активность животного на 1-2 ч. К сожалению, из-за высокой токсичности кратковременности эффекта 4-аминопиридин не может рассматриваться как эффективное противоядие. Табельные средства медицинской защиты отсутствуют.

При появлении признаков угнетения дыхания необходимо предусмотреть возможность перевода пострадавшего на искусственную вентиляцию легких.

45.Блокаторы Na-ионных каналов возбудимых мембран.Токсик. хар-ка сакситоксина,тетродотоксина. Сакситоксин- "паралитический яд моллюсков" - одного из наиболее токсичных веществ небелковой природы. По названию одного из моллюсков, употребляемых в пищу, из ткани которого токсикант также выделялся (Saxidomus), вещество получило название сакситоксин. Позже было установлено, что в организм моллюсков сакситоксин поступает с одноклеточными животными вида Conyaulax catenella, являющимися для них продуктом питания.

Сине-зелёные водоросли пресноводных водоемов также синтезируют сакситоксин.

Сакситоксин (МВ - 372) - аморфный, хорошо растворимый в воде, спирте, метаноле, ацетоне порошок..

Смертельная доза сакситоксина для человека сост. по разным данным 0,004 - 0,01 мг/кг.

Вещество быстро абсорбируется в кишечнике и столь же быстро выводится из организма с мочой. Детально токсикокинетика токсиканта не изучена.

Выделяют три варианта течения отравления сакситоксином: гастро-энтеральный, аллергический, паралитический. Аллергическая (эритематозная) форма отравления появляется у отдельных лиц с повышенной чувствительностью к токсину. Типичной является паралитическая форма.

Обычно симптомы появляются в течение 30 минут после поступления вещества в организм. Первыми признаками поражения являются парестезии в области рта, губ, языка, десен, распространяющиеся на область шеи, конечности. Ощущение покалывания, жжения сменяются онемением. Позже присоединяется атаксия, возникает ощущение невесомости тела. При тяжелой интоксикации появляются признаки бульбарных нарушений: затруднение глотания, речи (иногда - афония), изменение ширины зрачка, временное нарушение зрения. Частыми проявлениями отравления являются: понос, рвота, тошнота, потливость, головная боль, слабость мускулатуры, тахикардия, чувство жажды, саливация, анурия, боли в животе. Паралич двигательной мускулатуры, начавшись в области конечностей, распространяется на другие группы мышц. Смерть наступает через 1 - 24 часа от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии.

Специфических средств терапии нет. Целесообразно перевести пострадавшего на искусственную вентиляцию легких. В случае сохранения жизни прогноз благоприятный: выздоровление бывает быстрым и полным.

Место токсического действия сакситоксина - возбудимые мембраны нервных клеток и миоцитов, причем до конца не определено, какие из структур являются более чувствительными. При введении вещества в смертельной доза, проведение нервных импульсов по диафрагмальному нерву регистрируются, когда электромиограмма диафрагмальной мышцы уже безмолвствует. Развивающееся снижение артериального давления связывают с блокадой проведения нервных импульсов по симпатическим нервным волокнам, параличом гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Токсический эффект на возбудимые мембраны сакситоксин оказывает только при экстрацеллюлярной аппликации. Установлено, что вещество образует обратимый комплекс с белками электровозбудимых натриевых каналов мембран, полностью блокируя при этом вхождение иона внутрь клетки. Тем самым подавляется генерация потенциала действия. Полагают, что взаимодействие осуществляется за счет группы гуанидина, содержащейся в структуре токсиканта.

Тетродотоксин обнаружен в тканях целого ряда живых существ- рыбы (более 70 видов), лягушки (3 вида), моллюски (1 вид). Вещество выделено в чистом виде, структура его изучена.Это — бесцветный порошок, хорошо растворимый в воде. Раствор стабилен при комнатной температуре. Молекулярная масса — 319,3.

Токсичность вещества для белых мышей при внутрибрюшинном способе введения около 0,01 мг/кг массы. Доза в 0,005 мг/кг (подкожно) вызывает у со6ак рвоту и нарушение дыхания, а дозы более 0,006 мг/кг в течение часа приводят к гибели в результате прекращения дыхания и асфиксии.

Токсикокинетика

Через неповрежденную кожу вещества не проникают. Опасность представляет попадание токсинов на раневые поверхности, а также (прежде всего) потребление воды и пищи, зараженной ядами. Вещества быстро абсорбируются в кишечнике и столь же быстро выводятся из организма с мочой. Детально токсикокинетика токсинов не изучена. Основные проявления интоксикации

Симптомы отравле-ния-те же

Механизм токсического действия

Тетродотоксин, как и сакситоксин, оказывает избирательное действие на возбудимые мембраны нервов и мышц. Как известно, градиент концентрации ионов между внутренней и внешней средой клетки формирует потенциал покоя возбудимой мембраны, равный примерно 90 мВ.

Тетродотоксин и сакситоксин полностью блокируют проникновение ионов Ка+ по ионным каналам возбудимых мембран внутрь клеток. При этом становится невозможным формирование потенциала действия возбудимых мембран — нарушается проведение нервных импульсов по нейронам, сокращение миоцитов. В соответствии с расчета-I одна молекула токсинов полностью блокирует один ионный канал. По-гают, что взаимодействие токсикантов с белковыми молекулами, форми-ющими ионный канал, осуществляется за счет фуппы гуанидина, содер-идейся в структуре как сакси-, так и тетродотоксина. Взаимодействие ток-нов с белками ионных каналов обратимо. .

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

* участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

* запрет на исполъзование воды и продовольствия из непроверенных источников. Специалъные лечебные мероприятия:

* своевременное выявление пораженных;

* применение средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

* подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

В порядке оказания доврачебной и первой врачебной помощи у пострадавшего необходимо вызвать рвоту, провести зондовое промывание желудка. Специфических средств профилактики и терапии интоксикации нет. Поскольку при тяжелых формах поражения единственным надежным способом сохранения жизни является перевод пострадавшего на искусственную вентиляцию легких, необходимо принять меры к скорейшей эвакуации пострадавших в лечебные учреждения. В случае сохранения жизни прогноз благоприятный: выздоровление бывает быстрым и полны.